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• 2022年, 第36卷, 第1期
  刊出日期：2022-01-30

    

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  2022, 36(1): 0.

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  人工智能预测药物-靶标相互作用研究进展

  李擎宇, 张孝昌, 王升启

  2022, 36(1): 1-10. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.01.001

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  药物-靶标相互作用（DTI）鉴定是药物研发中的关键步骤，可有效缩小候选药物分子的搜索范围。同时，DTI鉴定也是多重药理和药物重定位等研究的基础。然而，通过生物实验研究DTI耗时长、成本高且伴有一定的盲目性。随着信息科学的飞速进步，人工智能（AI）在药物研发领域得到广泛应用，成为研究DTI的有效策略。根据算法设计原理的不同，用于DTI预测的AI方法可分为基于相似性、基于特征、基于网络和基于深度学习4类。本文重点介绍该4类方法的构建思路，并讨论模型评价问题和负样本问题。AI在DTI预测工作中具有巨大的发展潜力，可为药物研发带来新的机遇。
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  论著

  去氧紫草素对小鼠原代神经元线粒体自噬的影响

  路丁乙, 李 婷, 姚铖铖, 陈佳意, 赵 洁, 韩秋影, 李爱玲, 潘 欣

  2022, 36(1): 11-16. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.01.002

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  目的  基于定位于线粒体上的Keima（mt-Keima）荧光蛋白研究去氧紫草素对小鼠神经元线粒体自噬的影响。 方法  分离mt-Keima转基因和C57BL/6野生型胚胎小鼠大脑皮质神经元（分别命名为mt-Keima神经元和C57BL/6神经元）。用激光共聚焦显微镜观察mt-Keima神经元在561和458 nm激发波长下荧光信号，鉴定mt-Keima神经元mt-Keima荧光蛋白的表达。用自噬抑制剂巴弗洛霉素A1 100 nmol·L-1处理mt-Keima神经元24 h，用激光共聚焦显微镜观察神经元内的荧光信号，分析561和458 nm激发波长下荧光强度比值，检测mt-Keima神经元评价线粒体自噬的可靠性。去氧紫草素100 nmol·L-1处理mt-Keima神经元24 h，用激光共聚焦显微镜观察神经元荧光变化，分析561和458 nm激发波长下荧光强度比值，评价去氧紫草素对线粒体自噬活性的影响。去氧紫草素100 nmol·L-1处理C57BL/6神经元24 h，免疫荧光法检测C57BL/6神经元线粒体外膜受体蛋白Tom20的表达，四甲罗丹明甲酯染料染色后用激光共聚焦显微镜检测线粒体膜电位的变化。结果  激光共聚焦显微镜结果显示，分离的mt-Keima神经元表达mt-Keima蛋白。与二甲亚砜（DMSO）对照组相比，巴弗洛霉素A1 100 nmol·L-1处理组561和458 nm激发波长下的荧光强度比值下降（P<0.01），表明线粒体自噬水平降低，mt-Keima神经元可用于检测神经元线粒体自噬活性。与DMSO对照组相比，去氧紫草素100 nmol·L-1处理组mt-Keima神经元在561和458 nm激发波长下荧光强度比值增强（P<0.01），表明mt-Keima神经元线粒体自噬水平增加。免疫荧光结果表明，去氧紫草素100 nmol·L-1处理，可使C57BL/6神经元Tom20蛋白表达降低（P<0.01）；激光共聚焦显微镜观察结果显示，去氧紫草素100 nmol·L-1处理，对C57LB/6神经元线粒体膜电位无明显影响。结论  去氧紫草素在不造成线粒体损伤的前提下可促进小鼠原代神经元线粒体自噬。
  
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  论著

  脉络舒通丸对血栓闭塞性脉管炎模型大鼠的治疗作用

  王梦丽, 楚尧娟, 左莉华, 赵梦帆, 刘霁云, 李 冰, 孙 志, 张晓坚, 杜书章

  2022, 36(1): 17-24. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.01.003

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  目的  研究脉络舒通丸（MLST）对血栓闭塞性脉管炎（TAO）的治疗作用。方法  雄性SD大鼠右后肢股动脉注射0.2 mL月桂酸钠（7 g·L-1）制备TAO模型，假手术组注射等体积生理盐水。次日（D1）以注射侧肢体缺血性改变为模型制备成功。模型大鼠分别ig给予MLST 3.8，7.6和15.2 g·kg-1，阳性对照组ig给予通塞脉片（TSM） 2.6 g·kg-1，每天1次，连续14 d。分别于D1和D14记录体重，D14对患肢形态变化评级。用全自动血液分析仪和显微镜检测血常规指标，凝固法检测血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）和纤维蛋白原（FIB）水平，ELISA测定内皮素1（ET-1）、白细胞介素1β（IL-1β）、血栓素2（TXB2）和6-酮-前列腺素（6-K-PGF1α）水平；HE染色观察患肢侧股动脉和股静脉组织形态，免疫荧光法分析股动脉组织NF-κB表达水平。结果  与假手术组相比，TAO模型组体重下降（P<0.01），患肢发生明显病变（P<0.01），血常规指标显著升高（P<0.01）；FIB水平升高（P<0.05），PT，APTT和TT缩短（P<0.05，P<0.01）；ET-1，TXB2和IL-1β水平升高（P<0.01），6-K-PGF1α水平下降（P<0.01）；股动脉和股静脉内膜、中膜和外膜均被炎症细胞浸润，股动脉组织NF-κB表达水平升高（P<0.01）。与TAO模型组相比，模型+MLST 3.8和7.6 g·kg-1组体重增加（P<0.05，P<0.01），患肢病变程度减轻（P<0.05），血常规指标均有不同程度的降低（P<0.05，P<0.01）；血浆FIB水平下降（P<0.05，P<0.01），PT，APTT和TT延长（P<0.05，P<0.01）；血清中ET-1，TXB2和IL-1β水平下降（P<0.05，P<0.01），6-K-PGF1α水平升高（P<0.01）；股动脉和股静脉炎症细胞浸润减少，股动脉组织NF-κB表达降低（P<0.01）。结论  MLST可通过抑制炎症反应并改善凝血状态发挥对TAO的治疗作用。
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  论著

  γ射线照射导致心肌细胞坏死性凋亡和线粒体损伤

  张愉宁, 张 幻, 周 颖, 董曦文, 易 静, 陈肖华, 胡舜英, 王 华

  2022, 36(1): 25-33. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.01.004

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  目的  探讨γ射线照射引起的心肌细胞死亡方式及其线粒体损伤效应。方法  用60Co γ射线单次照射大鼠H9C2心肌细胞，按照射后时间分为照射后24，48和72 h组，按照射剂量分为细胞对照组及5，10和20 Gy组。用CCK-8试剂盒检测细胞存活率；APC-AnnexinⅤ/7AAD凋亡试剂盒检测细胞凋亡；Western印迹法检测细胞凋亡标志物——活化的胱天蛋白酶3 和胱天蛋白酶原3及坏死性凋亡标志物——受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）、RIPK3、磷酸化混合系列蛋白激酶样结构域（p-MLKL）和线粒体酪氨酸磷酸化酶1（PTPMT1）蛋白表达水平；通过荧光探针H2DCF-DA标记，用流式细胞术检测细胞产生活性氧（ROS）水平；通过JC-1探针标记，分别用激光共聚焦显微镜和流式细胞术定性和定量检测细胞线粒体膜电位；通过钙黄绿素-AM探针标记，分别用激光共聚焦显微镜和流式细胞术定性和定量检测细胞线粒体膜通道孔 （mPTP）开放状态。结果  与细胞对照组相比，20 Gy照射各时间组及5和10 Gy照射48和72 h组H9C2细胞存活率降低（P<0.05）；20 Gy照射各时间组H9C2细胞凋亡率显著增加（P<0.01），活化的胱天蛋白酶3水平升高（P<0.05）；10 Gy照射48和72 h组H9C2细胞凋亡率增加（P<0.05），48 h组活化的胱天蛋白酶3水平升高（P<0.05）。20 Gy照射各时间组RIPK1，RIPK3和P-MLKL表达水平显著升高（P<0.05，P<0.01），ROS增加（P<0.01），线粒体膜电位下降（P<0.01），mPTP开放增加（P<0.01）；10 Gy照射48 h组RIPK1，RIPK3和p-MLKL表达水平显著升高（P<0.05，P<0.01），各时间组ROS产生增加（P<0.05，P<0.01）且线粒体膜电位下降（P<0.05，P<0.01），48 h组mPTP开放增加（P<0.01）。5 Gy照射各时间组RIPK3表达水平显著升高（P<0.01），24 h组ROS产生增加（P<0.05），48 h组线粒体膜电位下降（P<0.05）且mPTP开放增加（P<0.05）。各照射剂量各时间组PTPMT1表达水平均显著降低（P<0.05，P<0.01）。结论  γ射线照射可导致大鼠心肌细胞H9C2发生坏死性凋亡，并导致线粒体损伤及氧化应激水平升高，PTPMT1表达降低可能与该过程有关。
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  论著

  新型AMPA受体调节剂LCX001抗阿片受体激动剂TH-030418致呼吸抑制效应及其机制

  高 翔, 樊永正, 代 威, 雍 政, 苏瑞斌

  2022, 36(1): 34-40. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.01.005

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  目的  评价新型α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异[吃]　[恶]唑丙酸（AMPA）受体调节剂LCX001对抗阿片类药物致呼吸抑制效应，并探讨其可能的作用机制。方法  ① SD大鼠iv给予阿片受体激动剂TH-030418 20 μg·kg-1建立呼吸抑制模型，15 min后，iv给予LCX001 0（模型组），5，10和20 mg·kg-1（模型+LCX001治疗组），并检测大鼠肺功能参数〔每分钟通气量（MV）、呼吸频率（RF）和呼吸气道阻力（EP）〕。②大鼠iv给予阿片受体激动剂TH-030418 20 μg·kg-1建立呼吸抑制模型，5 min后，iv给予LCX001 0（模型组），5，10和20 mg·kg-1（模型+ LCX001治疗组），并检测大鼠动脉血气参数〔氧分压（pO2）、二氧化碳分压（pCO2）和血氧饱和度（sO2）〕变化。③大鼠ip给予20%羟丙基-β-环糊精作为溶剂对照组、ip给予LCX001 20 mg·kg-1作为 LCX001对照组、iv给予TH-030418 20 μg·kg-1作为模型组和ip给予LCX001 20 mg·kg-1 15 min后再iv给予TH-030418 20 μg·kg-1作为模型+LCX001预防组，并采用脑微透析法测定清醒大鼠海马脑区内谷氨酸（Glu）的含量变化。结果  ① 呼吸抑制模型组大鼠在给予TH-030418后2.5 min MV和RF显著下降（P<0.01），EP显著上升（P<0.01）；与模型组相比，模型+LCX001 20 mg·kg-1治疗组在给予TH-030418后22.5 min MV和RF显著升高（P<0.05），在给予TH-030418后47.5 min EP显著降低（P<0.05）。② 模型组大鼠在给予TH-030418后5 min pO2和sO2显著下降，pCO2显著上升（P<0.01）；与模型组相比，模型+LCX001 20 mg·kg-1治疗组在给予TH-030418后15 min pO2和sO2显著上升、pCO2显著下降（P<0.01）。③ 清醒大鼠脑微透析结果显示，模型组大鼠给予TH-030418后20 min海马神经细胞外液的Glu含量与基础值相比显著下降（P<0.05）；模型+LCX001 20 mg·kg-1预防组大鼠在给予TH-030418后20，60，120和160 min时间点海马神经细胞外液的Glu含量较相同时间点模型组大鼠显著提高（P<0.05，P<0.01）。结论  LCX001能有效改善TH-030418所致呼吸抑制，其效应可能与调节海马脑区Glu神经递质含量有关。
  
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  论著

  溶质运载蛋白16A家族成员10（SLC16A10）对胶质瘤干细胞增殖及自我更新能力的影响#br#

  李圆圆, 黄浩浩, 满江红

  2022, 36(1): 41-47. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.01.006

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  目的  探索溶质运载蛋白16A家族成员10（SLC16A10）在胶质瘤干细胞（GSC）中的功能，为针对GSC的脑胶质瘤治疗提供新的潜在靶点。方法  387GSC培养于含10%胎牛血清的DMEM培养基中7 d，分化为387非干性肿瘤细胞（387NSTC），RT-qPCR检测387GSC和387NSTC中SLC16A10、性别决定区Y框蛋白2（SOX2）、少突细胞谱系转录因子2（Olig2）和神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）mRNA水平。构建靶向SLC16A10基因的干涉质粒，并进行慢病毒包装。慢病毒感染387GSC 48 h，嘌呤霉素（2 mg·L-1）筛选2 d，Western印迹法检测SLC16A10蛋白表达水平，验证敲低效果。CellTiter-Glo试剂盒检测敲低SLC16A10后387GSC相对细胞活力和肿瘤细胞球形成数目。免疫荧光法检测387GSC中SLC16A10蛋白的细胞定位。结果  与387GSC相比，387NSTC中SLC16A10 mRNA水平显著降低（P<0.01），同时肿瘤干细胞标志物SOX2和Olig2 mRNA水平表达显著降低（P<0.01），非干细胞标志物GFAP表达显著升高（P<0.01），表明387GSC已分化为387NSTC。敲低SLC16A10后，387GSC相对细胞活力显著下降（P<0.01），肿瘤细胞球数目明显减少（P<0.01）。免疫荧光法结果表明，387GSC中SLC16A10未定位于细胞核。结论  SLC16A10在387GSC中高表达，其敲低后387GSC增殖及肿瘤自我更新能力均被显著抑制，提示SLC16A10在脑胶质瘤发生发展中发挥重要作用。
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  论著

  甲氰菊酯对大鼠格列喹酮口服吸收及肠道紧密连接蛋白表达的影响

  徐 莉, 刘 扬, 杨 晔, 芮雪琳, 李嘉诚, 尹登科

  2022, 36(1): 48-53. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.01.007

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  目的  探讨甲氰菊酯（Fen）对大鼠格列喹酮（Gli）口服吸收及小肠组织紧密连接蛋白表达的影响。方法  将15只SD大鼠随机分为玉米油组、Gli组和Fen+Gli组。Fen+Gli组和Gli组分别连续ig给予Fen3 mg·kg-1或等体积玉米油14 d后，ig给予Gli 15 mg·kg-1，给Gli 15 min后不同时间点经眼眶静脉丛取血，采用高效液相色谱法检测Gli血药浓度。玉米油组仅ig给予等体积玉米油。采用DAS 2.0药动学软件拟合Gli药动学参数，HE染色法观察大鼠小肠组织形态，免疫组化及免疫荧光法检测小肠组织紧密连接蛋白（密封蛋白1、闭合蛋白和闭锁小带蛋白1）表达。结果  与Gli组相比，Fen+Gli组药时曲线下面积（AUC0~t和AUC0~∞）、吸收速率常数（Ka）和峰浓度（Cmax）显著增加（P<0.05），达峰时间（Tmax）显著缩短（P<0.05）；小肠绒毛顶端损伤，固有层与肠上皮细胞分离，杯状细胞减少，小肠组织紧密连接蛋白表达降低（P<0.05）。Gli组与玉米油组比较无显著差异。结论  Fen显著促进Gli的吸收，这可能与其对小肠组织的损伤及减少紧密连接蛋白表达有关。
  
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  论著

  姜黄素纳米混悬液的制备及体内药动学

  彭一凡, 王荣荣, 庄笑梅, 张文鹏, 邓耀辰, 高 静, 张 慧, 郑爱萍

  2022, 36(1): 54-61. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.01.008

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  目的  优化处方工艺，制备稳定的姜黄素纳米晶混悬液，以提高溶出和生物利用度。方法  通过Box-Behnken设计优化姜黄素纳米晶混悬液的处方工艺，并监测粒度和电位的稳定性，通过差示扫描量热分析（DSC）和X射线粉末衍射分析（XRPD）考察研磨前后晶型变化，并通过体外溶出和大鼠体内药动学评价该制剂的体内外释放特征。结果  最佳处方工艺确定为姜黄素质量百分比为30%，研磨转速3000 r·min-1，辅料与原料药质量比为1∶10，制得的姜黄素纳米晶粒度和Zeta电位均维持稳定，且研磨前后晶型无显著变化。与原料药混悬液相比，将姜黄素制成粒径为200 nm的纳米晶能显著提高溶出速率和溶出度，其大鼠体内峰浓度（Cmax）和血浆药物浓度曲线下面积（AUC0-t）均显著提高（P<0.01），相对生物利用度可达461%。且研磨前后姜黄素晶型无显著变化。结论  确定了姜黄素纳米晶混悬液的最优处方工艺，所制备的姜黄素纳米晶性质稳定，显著提高其体外溶出度和体内生物利用度。
综述
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  综述

  转运蛋白分子相关疾病及其可能作用机制研究进展

  张 鹏, 曹伟灵, 叶陈丽, 匡海珠, 潘明月

  2022, 36(1): 62-70. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.01.009

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  转运蛋白（TSPO）主要位于线粒体外膜，其生理功能主要是参与胆固醇的转运。TSPO参与形成线粒体通透性转换孔（mPTP），介导线粒体膜内外的化学物质及信号交换。大量研究表明，TSPO与心血管疾病、神经退行性疾病、神经病理性疼痛、肿瘤和慢性阻塞性肺疾病等相关，可通过调节mPTP开放、线粒体凋亡和P53等途径诱导细胞凋亡。本综述为TSPO作为药物治疗靶点提供思路和依据。
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  综述

  双硫仑抗肿瘤作用及其机制研究进展

  骆玲玲, 朱梓睿, 赵馨媛, 王婷婷, 张丽慧, 杨 怡

  2022, 36(1): 71-78. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2022.01.010

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  戒酒药双硫仑已有70多年临床应用的历史，其安全性得到了广泛验证。目前，大量细胞和动物实验研究结果表明，双硫仑可抑制多种人恶性肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，诱导肿瘤细胞死亡。二价铜离子可增强双硫仑的抗肿瘤效应。双硫仑的代谢产物与二价铜离子螯合，从多方面影响肿瘤细胞生物学功能，如使细胞内氧化还原反应失衡，活性氧水平上升，引起内质网应激，降低线粒体膜电位，诱导细胞凋亡；还可干扰细胞内正常蛋白质降解通路。另外，双硫仑可抑制乙醛脱氢酶，削弱肿瘤细胞干性，提高肿瘤细胞对放化疗的敏感性。目前双硫仑在治疗非小细胞肺癌、胶质瘤等恶性肿瘤临床试验中显示出良好疗效。此外，药物递送系统的改良有助于提高双硫仑的稳定性和特异性。本综述对拓宽双硫仑临床适应症、为其重定位为抗肿瘤药物提供参考。
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  稿约

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  2022, 36(1): 79-80.

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