中国药理学与毒理学杂志

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2020, 34(9): 0-0.

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前沿论坛

阿片受体作用系统与抑郁症发病及干预研究进展

吴宁，卢关伊，杨磊，王绪轶，尹述贵，郝伟，李锦

2020, 34(9): 641-655. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.09.001

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抑郁症是一种常见且危害巨大、病因和发病机制尚未阐明的以抑郁情绪为主要表现的精神障碍。在治疗方面，药物抗抑郁治疗存在起效缓慢、疗效有限、不良反应严重和用药早期不能很好控制自杀倾向等问题。阐明抑郁症发病原因和神经生物学机制，发现更为理想的抗抑郁药物是本领域急需解决的重大科学问题。近年来，阿片受体作用系统与抑郁症的关系越来越引起人们的重视，已成为本领域的一个研究热点。抑郁症的核心症状包括正性体验减少、负性情绪增加和认知功能障碍，内源性阿片肽及阿片受体在抑郁症相关的脑区中表达。本文重点讨论了阿片受体作用系统如何调控中脑-皮质-边缘通路介导的动机及奖赏、以杏仁核为中心的边缘环路介导的恐惧及焦虑、前额叶皮质和海马介导的认知功能，进而在抑郁症的发病中发挥重要作用，并综述了阿片类药物抗抑郁作用的相关研究进展。对阿片系统参与抑郁症病理过程的全面理解，可能为治疗抑郁症提供新的策略和候选靶标。

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论著

米诺环素对脂多糖诱导的肺微血管内皮细胞炎症损伤的抑制作用

罗超，吴伟斌，林欣雨，祝春燕

2020, 34(9): 656-662. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.09.002

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目的探讨米诺环素对急性肺损伤肺微血管内皮细胞炎症损伤的抑制作用。方法以脂多糖（LPS）10 mg·L-1与肺微血管内皮细胞作用24 h，构建炎症损伤的细胞模型；米诺环素10和25 μmol·L-1共孵育24 h，用CCK-8法检测细胞存活率，ELISA检测培养液中肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、IL-8和细胞间黏附分子1（ICAM-1）水平，流式细胞术分析细胞活性氧（ROS）水平，Western印迹法检测细胞聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP-1）和NF-κB表达。结果米诺环素可保护LPS诱导的肺微血管内皮细胞炎症损伤，LPS组细胞存活率为82.4%，米诺环素10和25 μmol·L-1组细胞存活率可达90.6%和96.9%（P<0.01）。米诺环素可降低LPS诱导的肺微血管内皮细胞炎症因子的表达，与LPS组相比，米诺环素组细胞TNF-α，IL-6，IL-8和ICAM-1的表达显著降低（P< 0.01）。米诺环素还显著抑制LPS诱导的细胞氧化应激，LPS组细胞ROS相对水平为3.19，米诺环素10和25 μmol·L-1组为2.43和1.44（P<0.01）。Western印迹法检测结果显示，米诺环素可显著抑制LPS诱导炎症损伤的肺微血管内皮细胞PARP-1（P<0.01）和NF-κB表达（P<0.01）。结论米诺环素可有效抑制肺微血管内皮细胞的炎症损伤，其作用机制可能与抑制细胞PARP-1的表达、继而抑制NF-κB通路的活化、最终抑制炎症因子的表达有关。

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论著

川芎嗪改善缺血再灌注诱导的大鼠急性肾损伤

王树森，郑越

2020, 34(9): 663-669. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.09.003

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目的探讨川芎嗪对缺血再灌注（I/R）诱导的大鼠急性肾损伤的保护作用及其与线粒体自噬的相关性。方法 48只Wistar大鼠分为正常对照组、模型组、模型+TMP（10，15和20 mg·kg-1）组和正常+TMP（15 mg·kg-1）组。通过夹闭双侧肾动脉45 min再灌注30 min制备大鼠急性肾损伤模型；模型+TMP（10，15和20 mg·kg-1）组大鼠于夹闭双侧肾动脉45 min再灌注30 min后一次性ip给予不同剂量的TMP；正常+TMP（15 mg·kg-1）组于开腹刺激75 min后一次性ip给予TMP 15 mg·kg-1。给予TMP 24 h后，肌氨酸氧化酶法检测血清中肌酐（Cr）含量；尿素酶-谷氨酸脱氢酶法检测血清中尿素氮（BUN）含量；ELISA法检测血清中肿瘤坏死因子α（TNF-α）含量；WST-1法检测肾组织匀浆中超氧化物歧化酶（SOD）活性；TBA法检测肾组织匀浆中丙二醛（MDA）含量。HE染色检测肾组织病理变化，免疫组织化学法检测大鼠肾组织中磷酸酶及张力蛋白同源物诱导的激酶1（PINK1）和E3泛素连接酶（Parkin）蛋白的表达水平。结果与正常对照组相比，模型组大鼠血清中Cr，BUN及TNF-α含量明显升高（P<0.01）；肾组织匀浆中SOD活性明显降低（P<0.01），MDA含量明显升高（P<0.01）；肾组织中PINK1和Parkin蛋白表达水平显著降低（P<0.01）。与正常对照组相比，正常+TMP组大鼠血清中Cr，BUN及TNF-α含量未见明显变化；肾组织匀浆中SOD活性和MDA含量无明显变化；肾组织中PINK1和Parkin蛋白表达水平未见明显变化。与模型组相比，模型+TMP组大鼠血清中Cr，BUN和TNF-α含量明显降低（P<0.01，P<0.05）；肾组织匀浆中SOD活性明显升高（P<0.01），MDA含量明显降低（P<0.01）；肾组织中PINK1和Parkin蛋白表达水平明显升高（P<0.01）。HE染色结果显示，TMP可明显改善I/R引起的大鼠肾小管细胞肿胀、排列紊乱和蛋白管型等，细胞形态明显好转。结论 TMP对I/R诱导的大鼠急性肾损伤具有保护作用，其机制可能与改善氧化应激损伤、促进线粒体自噬有关。

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论著

猫爪草总皂苷通过下调信号素4D表达抑制人非小细胞肺癌A549细胞增殖

童晔玲，任泽明，陈璇，陈思思，朱佳依，戴关海

2020, 34(9): 670-676. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.09.004

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目的探讨猫爪草总皂苷（TSRT）对人非小细胞肺癌A549细胞增殖的影响，并初步探讨其作用机制。方法构建信号素4D（Sema4D）过表达慢病毒载体和阴性对照载体，以感染复数（MOI）10感染A549细胞，用嘌呤霉素1.0 mg·L-1筛选得到稳定转染细胞株。设感染Sema4D过表达慢病毒的A549细胞为过表达（LV-Sema4D）组，感染Sema4D过表达慢病毒的A549细胞加入TSRT 100 mg·L-1干预为给药（LV-Sema4D+TSRT）组，感染阴性对照病毒的A549细胞为阴性对照组（LV-NC组），未感染慢病毒的A549细胞为细胞对照组。实时细胞分析系统连续记录96 h细胞指数（CI），荧光定量PCR检测48 h后Sema4D、丛状蛋白B1（PlxnB1）和酪氨酸蛋白激酶（c-Met） mRNA表达；Western印迹法检测Sema4D，PlxnB1和c-Met蛋白表达；免疫荧光法检测Sema4D在细胞中的定位及表达水平。结果 LV-NC组CI值与细胞对照组相比无显著差异；与LV-NC组相比，LV-Sema4D 组72 h CI值升高（P<0.01）；TSRT 100 mg·L-1干预后，与LV-Sema4D组相比，48，72和96 h CI值均显著降低（P<0.05，P<0.01）。LV-NC组Sema4D，PlxnB1和c-Met mRNA和蛋白表达与细胞对照组相比无显著差异；与LV-NC组相比，LV-Sema4D组上述mRNA和蛋白表达显著升高（P<0.05，P<0.01）；TSRT 100 mg·L-1干预后，与LV-Sema4D组相比，上述mRNA和蛋白表达均显著降低（P<0.05，P<0.01）。LV-NC组Sema4D荧光强度与细胞对照组相比无显著差异，LV-Sema4D组与LV-NC组相比Sema4D荧光强度显著增强（P<0.01）；TSRT干预后，与LV-Sema4D组相比，Sema4D荧光强度减弱（P<0.05）。结论 TSRT可通过下调Sema4D表达、减少Sema4D与PlxnB1结合、抑制c-Met信号途径，从而抑制A549细胞增殖。

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论著

红细胞生成素基因修饰内皮祖细胞移植对大鼠糖皮质激素性股骨头坏死的影响

杨青，吴磊

2020, 34(9): 677-686. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.09.005

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目的观察移植红细胞生成素（EPO）修饰的内皮祖细胞（EPC）对大鼠糖皮质激素性股骨头坏死的影响和机制。方法体外复苏并培养EPC，制备EPC悬液并用羧基荧光素二醋酸盐琥珀酰亚胺酯（CFSE）进行标记。真核表达质粒 pcDNA3-EPO转染EPC，转染后2和4周Western 印迹法检测EPC中EPO蛋白表达。SD大鼠im给予醋酸泼尼松龙注射液49 mg·kg-1，连续7 d，观察病理变化确定股骨头坏死模型成功。模型大鼠分为模型组（尾静脉注射L-DMEM 0.5 mL）、EPC 组（尾静脉注射EPC 6×108 L-1 0.5 mL）和EPO基因修饰EPC组（EPO-EPC，尾静脉注射EPO-EPC悬液6×108 L-1 0.5 mL），每天1次，连续7 d。每组分别取5只大鼠的股骨头，RT-PCR和Western印迹法检测股骨头组织中活化胱天蛋白酶3、P53正向细胞凋亡调控因子（Puma）、BCL-XL和EPO基因及蛋白表达水平；TUNEL法观察骨坏死区骨细胞凋亡。
4周后进行行为实验检测大鼠的平均速度、总的运动长度、自主活动次数和抓力； HE染色观察股骨头病理变化并进行形态计量学分析；荧光显微镜观察股骨头CFSE标记细胞分布。结果 Western印迹结果显示，EPC在转染人EPO基因2和4周后EPO高表达（P<0.01）。RT-PCR和Western 印迹结果显示，与模型组相比，EPC组大鼠股骨头坏死区组织活化胱天蛋白酶3和Puma基因及蛋白表达明显降低（P<0.05）；BCL-XL和EPO基因和蛋白表达明显升高（P<0.05，P<0.01）；与EPC组相比，EPO-EPC组大鼠股骨头坏死区组织活化胱天蛋白酶3和Puma基因及蛋白表达明显降低（P<0.05），BCL-XL和EPO基因及蛋白表达明显升高（P<0.05）。TUNEL检测结果显示，与模型组相比，EPC组骨细胞凋亡率降低（P<0.01）；与EPC组相比，EPO-EPC组骨细胞凋亡率降低（P<0.01）。行为学检测表明，与模型组相比，EPC组相关指标升高（P<0.05）；与EPC组相比，EPO-EPC组相关指标升高（P<0.05）。HE染色显示，模型组骨小梁形态不规则，明显变窄，变稀疏，骨小梁分割程度亦明显下降；EPC组骨小梁变窄减轻，断裂明显减少，部分骨小梁较粗；EPO-EPC组上述病理变化进一步减轻。骨组织形态计量学测定显示，与模型组相比，EPC组骨小梁面积百分数和骨小梁宽度显著增加（P<0.05），骨小梁分离度显著减少（P<0.05）；与EPC组相比，EPO-EPC组骨小梁面积百分数和骨小梁宽度显著增加（P<0.05），骨小梁分离度显著减少（P<0.05）。CFSE标记细胞显示，模型组未见标记细胞；EPC组为32±4；EPO-EPC组为54±5，与EPC组相比显著增加（P<0.01）。结论移植EPO-EPC对大鼠糖皮质激素性股骨头坏死具有保护作用。

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论著

沙林染毒小鼠乙酰胆碱酯酶活性和含量与作用时间的相互关系

李尧，黄静宜，邢欢纯，章子男，王琦，王永安，杨军

2020, 34(9): 687-693. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.09.006

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目的通过精确测量不同剂量沙林染毒后小鼠不同时间内脑及外周血乙酰胆碱酯酶（AChE）活性和含量，研究其剂量、抑制效应及AChE含量和活性随时间变化的规律。方法小鼠sc给予沙林100，200，250和320 μg·kg-1，分别于10 min，1 h，4 h，24 h，48 h和72 h记录体质量和脑重，计算脑系数；Ellman法测定脑组织和外周血中AChE活性；ELISA法测定脑组织和外周血中AChE含量。结果沙林320 μg·kg-1组小鼠在10 min内全部死亡，其余各组小鼠未见明显体质量差异和脑萎缩。各组血AChE抑制率随染毒时间的延长而显著下降，与10 min时相比，100 μg·kg-1组在1 h即出现显著降低（P<0.01），200和250 μg·kg-1组在4 h开始出现显著降低（P<0.01）。与各组10 min时脑AChE活性相比，1 h后100 μg·kg-1组脑AChE抑制率显著上升（P<0.01）；4 h后200 μg·kg-1组脑AChE抑制率显著上升（P<0.05）；与4 h相比，24 h后各染毒组抑制率均明显下降（P<0.05），48 h后各组抑制率均急剧上升（P<0.05）。在各染毒剂量下，AChE含量在染毒4 h后均恢复正常水平。染毒72 h内，100和200 μg·kg-1组血和脑内消耗的沙林均在1 h后出现下降（P<0.01）；而250 μg·kg-1组血和脑内消耗的沙林均在24 h后出现下降（P<0.01）。100和200 μg·kg-1组脑内与沙林结合的AChE数量均在1 h后出现下降（P<0.01）；250 μg·kg-1组在24 h后出现下降（P<0.01）。结论随沙林染毒剂量的增加，脑内沙林对AChE抑制增加，但最高仅占染毒剂量的2%，大部分沙林还存留在体内持续抑制AChE，在染毒4 和48 h 2次达到高峰。因此对于神经毒剂中毒救治，建议控制急性中毒症状后，在相应时间内多次给予抗毒药物。

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综述

外泌体在药物成瘾中的作用研究进展

卢关伊，李斐，吴宁，李锦

2020, 34(9): 694-701. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.09.007

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药物成瘾是一个日益严重的医学和社会问题，由于药物成瘾机制尚未完全阐明，目前临床上缺乏有效的干预手段。外泌体为细胞分泌的微小囊泡，作为一种新型的细胞间交流方式，易透过血脑屏障，在多种中枢神经系统疾病中发挥重要作用，但外泌体在药物成瘾方面的研究还相对不足。本文简述外泌体在中枢神经系统疾病中的作用，并以成瘾性精神活性物质分类（包括阿片类、苯丙胺类、可卡因、酒和烟草），对外泌体在药物成瘾中的神经生物学机制、潜在治疗手段及诊断候选生物标志物等方面的研究进展进行综述，以期为药物成瘾机制的研究和诊断治疗提供新思路。

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综述

早期生长反应蛋白1参与肝病发生主要病理机制研究进展

曾伟兰，汪艳

2020, 34(9): 702-712. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.09.008

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早期生长反应蛋白1（EGR1）属于即刻早期基因家族，是重要核转录因子，参与调控多种蛋白。EGR1在各种刺激下可快速诱导表达，参与丝裂原活化蛋白激酶等通路的下游信号转导，与细胞增殖分化与凋亡、组织损伤、再生修复等的调控机制密切相关。EGR1参与肝再生、细胞生长分化和细胞凋亡等生物学功能，并参与肝纤维化、胆汁淤积性肝病、酒精性脂肪肝和肝癌等病理生理机制。EGR1可能改善肝病的病理病变，也可能加速病情发展，其机制可能涉及EGR1的负反馈调节及其下游靶基因发挥的功能等。关注EGR1在临床研究的调控机制，旨在为探寻肝病的治疗靶点提供新线索。

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综述

酪氨酸激酶抑制剂治疗类风湿关节炎研究进展

疏金玲，张玲玲，魏伟

2020, 34(9): 713-720. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.09.009

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酪氨酸激酶（JAK）是一种非受体型蛋白酪氨酸激酶。研究表明，在类风湿关节炎（RA）异常免疫应答中，许多细胞因子与其受体结合后通过JAK复合物激活信号转导和转录激活因子（STAT）信号通路，参与细胞生长、迁移、分化和凋亡等过程。JAK抑制剂可针对JAK-STAT信号通路，抑制多种细胞因子的信号转导，延缓RA的炎症进程。基于现有的Ⅱ和Ⅲ期临床试验数据，探讨托法替尼和巴瑞克替尼等JAK抑制剂在临床治疗RA的研究现状和不良反应。本文综述了JAK抑制剂治疗RA的最新研究进展，为以JAK为靶点的RA药物研发提供参考。

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