中国药理学与毒理学杂志

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2020, 34(12): 1-2.

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书评

美国食品药品立法和监管的百年历程——评介《FDA风云史》

林志彬,张永祥

2020, 34(12): 77-78.

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《中国药理学与毒理学杂志》稿约

2020, 34(12): 79-80.

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热点关注

抗新型冠状病毒靶点及药物研究进展

韩露，王同兴，肖智勇，周文霞，张永祥

2020, 34(12): 881-898. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.12.001

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新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的严重威胁人类健康的传染性疾病。SARS-CoV-2的病毒颗粒由外层的包膜和内层的核衣壳两部分构成，其基因组编码的非结构蛋白和结构蛋白在其吸附、穿入、脱壳、核酸和蛋白质合成、装配和释放整个生命周期中发挥重要作用，针对病毒自身或其感染依赖的宿主分子均可研发抗病毒药物。靶向SARS-CoV-2刺突糖蛋白的抗体药物和靶向SARS-CoV-2 RNA聚合酶的小分子药物等表现出一定的抗病毒作用，是潜力较大的候选药物，但其疗效仍有待进一步临床试验证明。综合考虑病毒自身和宿主靶点，进行多靶点多药物组合可能会取得更佳的防治效果。本综述对SARS-CoV-2的结构和生命周期、潜在的靶点和药物等研究进展进行综述，为研发抗SARS-CoV-2药物提供参考。

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论著

姜黄素抑制动力相关蛋白1介导的线粒体分裂抗H9c2细胞低氧复氧损伤

牟幼灵，吕京珂，赵瑞，韩丽萍，刘骞

2020, 34(12): 899-906. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.12.002

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目的研究姜黄素（Cur）对H9c2细胞低氧复氧（H/R）损伤的保护作用并探讨其机制及其与动力相关蛋白1（Drp1）介导的线粒体分裂的关系。方法 H9c2细胞用Cur 1，5 和10 μmol·L^-1孵育12 h，然后低氧16 h/复氧2 h。CCK-8法检测细胞存活率，酶标法检测乳酸脱氢酶（LDH）漏出量、超氧化物歧化酶（SOD）活性和丙二醛（MDA）含量，DHE荧光探针检测细胞内活性氧（ROS）含量，MitoTracker荧光探针观察线粒体形态，Calcein-AM荧光探针荧光强度评价线粒体通透性转换孔开放，JC-1荧光探针检测线粒体膜电位，荧光素酶检测细胞ATP含量，TUNEL法检测细胞凋亡率，Western 印迹法检测Drp1、磷酸化Drp1（p-Drp1）、细胞色素c和活化胱天蛋白酶3蛋白表达。结果与细胞对照组相比，H/R组细胞存活率明显下降（P<0.01），LDH漏出量增加（P<0.01），SOD活性降低（P<0.01），MDA和ROS含量增加（P<0.01），线粒体片段化增加（P<0.01），线粒体密度降低（P<0.01），线粒体分裂蛋白Drp1和p-Drp1表达上调（P<0.01），线粒体通透性转换孔开放增加（P<0.01），线粒体膜电位去极化（P<0.01），细胞ATP水平降低（P<0.01），细胞色素c从线粒体释放到细胞浆增加（P<0.01），活化胱天蛋白酶3表达上调（P<0.01），细胞凋亡率增加（P<0.01）。与H/R组相比，Cur 10 μmol·L^-1可显著减轻细胞损伤（P<0.01），减少LDH漏出量（P<0.01），增加SOD活性（P<0.01），降低ROS和MDA含量（P<0.01），抑制线粒体片段化（P<0.05），增加线粒体密度（P<0.05），下调线粒体分裂蛋白Drp1表达和磷酸化水平（P<0.05），维持线粒体通透性转换孔结构（P<0.01）和线粒体膜电位极化（P<0.01），增加ATP含量（P<0.05），降低细胞色素 c释放（P<0.05）和活化胱天蛋白酶3蛋白表达（P<0.05），抑制细胞凋亡（P<0.01）。结论 Cur可以通过抑制Drp1介导的线粒体分裂，维持线粒体形态稳定和功能正常，减轻氧化应激和细胞凋亡，从而发挥抗H9c2细胞H/R损伤作用。

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论著

双靶向配体化力达霉素的急性和亚急性毒性

曹睿，秦秀军，魏锦萍，叶程，宋文凭，李亮，邵荣光

2020, 34(12): 907-917. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.12.003

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目的通过观察双靶向配体化力达霉素（DTLL）的急性和亚急性毒性，获得DTLL的半数致死剂量（LD₅₀）、最大耐受剂量和相关生理病理等指标，为其安全性评价提供毒理学依据，为其临床应用研究奠定基础。方法 ① 急性毒性试验：60只雌性各半的昆明小鼠按体质量随机分为正常对照组及DTLL 1.44，2.05，2.93，4.19和5.99 mg·m^-2，24 h内经尾静脉单次注射给予DTLL，分别于第3，7和14天测定小鼠体质量，观察并记录小鼠给药后的毒性反应和死亡情况。② 亚急性毒性试验：120只雌性各半的SD大鼠随机分为正常对照组及DTLL 61，122和245 μg·m^-2组，尾静脉注射给予DTLL，每周给药1次，共给药4周，停药后恢复4周。每周检测大鼠体质量和摄食量。分别于第28和56天取血液、尿液和主要脏器组织，用Konelab PRIME 30全自动生化分析仪和尿液分析质控仪检测血液和尿液生化指标，同时用HE染色组织切片，观察其病理变化。结果 ① 急性毒性试验：DTLL单次给药对昆明小鼠LD₅₀为2.45 mg·m^-2，DTLL>2.05 mg·m^-2组小鼠体质量下降（P<0.05），出现行动迟缓和眼睑闭合等症状，并有小鼠陆续死亡。组织学检查显示，小鼠有不同程度的脾萎缩、髓外造血和肝、肾细胞坏死。② 亚急性毒性试验：SD大鼠经尾静脉注射DTLL，28 d重复给药后计算所得最大耐受剂量为122 μg·m^-2，DTLL 61，122和245 μg·m^-2组大鼠体质量降低（P<0.05）、摄食量减少（P<0.05）；245 μg·m^-2组停药后，谷丙转氨酶（P<0.01）和谷草转氨酶活性升高（P<0.05）。组织病理观察显示，245 μg·m^-2组大鼠出现肝细胞病变、脾生发中心增大、肺炎症细胞浸润和肾小管嗜酸性病变等。结论 DTLL可产生延迟性肝、肾毒性，并可能引起免疫抑制和造血功能障碍，其毒性作用的靶器官主要为肝、肾、脾和肺。

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论著

应用UPLC-QTOF-MS/MS技术测定肝细胞癌患者血清代谢组

王淑凤，柏兆方，杨馨，王心正，何昆，王红霞

2020, 34(12): 918-929. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.12.004

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目的通过比较肝细胞癌（HCC）和肝硬化（LC）患者血清代谢物，研究HCC代谢谱变化，为寻找HCC早期诊断标志物及治疗新靶点和策略提供依据。方法收集HCC和LC患者血清各50例，应用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱联用技术（UPLC-QTOF-MS/MS）对血清代谢物进行鉴定和定量。液相色谱分离采用反相色谱（RPLC）和亲水色谱（HILIC）2种模式，质谱采集包括正、负2种离子化方式。应用Progenesis QI软件进行数据处理，应用EZinfo软件进行主成分分析和正交偏最小二乘判别分析等多元统计分析并筛选差异代谢物。代谢物鉴定通过检索人代谢组数据库（HMDB）和Metlin数据库实现。应用MetaboAnalyst 4.0对差异代谢物进行代谢通路分析。结果应用UPLC-QTOF-MS/MS技术，共检测到87 610个特征代谢峰，鉴定出7 848种代谢物。通过P<0.05，变量重要性投影指标（VIP）值≥1及HCC与LC比较的差异倍数≥1.5或≤0.67等3个条件筛选出差异代谢物438个，主要包括磷脂、胆汁酸、游离脂肪酸、小肽和氨基酸等，涉及12个代谢通路的变化。结论与LC患者比较，HCC患者的血清代谢组发生显著变化，共有438种差异代谢物参与12个代谢通路的变化，这有助于发现早期诊断标志物和药物靶标。其中50个差异代谢物具有较高的临床诊断价值，值得进一步验证。另外，本研究近8000个代谢物的鉴定表明，所采用的RPLC结合HILIC分离的UPLC-QTOF-MS/MS技术显著提高了代谢物的鉴定覆盖率，可广泛应用于多领域的代谢组学研究。

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综述

放疗诱导远端效应的免疫相关机制研究进展

金丽娅，凤志慧

2020, 34(12): 930-936. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.12.005

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在肿瘤学中，远端效应主要指局部放疗触发全身抗肿瘤作用，诱导远处非靶向肿瘤消退。近年来，该作用被认为主要由免疫系统介导。研究表明，放疗联合免疫疗法可增强全身抗肿瘤反应，提高远端效应的发生率。本文从肿瘤相关抗原释放与损伤相关分子模式暴露启动远端效应、细胞因子与趋化因子调节远端效应、免疫逃逸限制远端效应、巨噬细胞参与远端效应等方面重点阐述免疫系统在远端效应中的作用机制，为放疗联合免疫治疗诱导远端效应在临床中的应用提供参考。

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综述

尿素通道作为新型利尿药靶点的研究进展

张顺，杨宝学

2020, 34(12): 937-945. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.12.006

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经典利尿药通过排钠排水利尿，会引起机体电解质平衡紊乱等副作用。尿素通道敲除小鼠表现尿浓缩能力降低，提示尿素通道可作为利尿药靶点，其特异性抑制剂可研发成为新型利尿药。本文拟重点介绍尿素通道作为利尿药靶点的研究基础、尿素通道抑制剂的筛选和评价方法及目前已被发现的小分子尿素通道抑制剂。以尿素通道为靶点的新型利尿药适用于治疗充血性心力衰竭、肝硬化腹水和肾病综合征等稀释性低钠血症。

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综述

特异质型药物性肝损伤发生机制及其评价方法的研究进展

潘韵铮，胡洋，李庆菊，蒋宝平，许立

2020, 34(12): 946-953. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.12.007

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特异质型药物性肝损伤（IDILI）是一种仅发生在少数易感人群中的严重药物不良反应，其发生与患者的性别、年龄、基因和基础疾病有关，具有较难预测、无明显剂量依赖性和潜伏期长等特点。近年来，随着对IDILI研究的深入，初步阐明了肝代谢功能障碍、炎症应激、半抗原、危险因子、免疫稳态失衡和基因多态性等IDILI发生机制假说，发现高迁移率族蛋白B1、角蛋白18和微RNA等可作为预测IDILI的生物标志物。另外，也尝试建立了炎症应激、免疫耐受抑制和类器官培养等用于评价和筛选IDILI风险药物的体内和体外模型。本综述为IDILI风险药物的筛选和临床相关疾病的治疗提供参考。

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综述

脑微透析技术在毒品领域中的应用及展望

李锋，魏佳韵，陈园园，乔艳玲，李香豫，王优美，徐鹏，狄斌

2020, 34(12): 954-959. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2020.12.008

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脑微透析（B-MD）技术是一种以透析原理为基础，并结合灌流取样的脑部微量采样技术和高灵敏度分析技术，即可快速定量分析脑细胞外液物质，如脑内药物及其代谢物、神经递质等，从而研究与待测物质相关疾病的发生发展、病理过程、治疗方法和治疗效果等。B-MD技术广泛应用于多个领域，在毒品领域中的应用也在逐步开展。本文简要介绍B-MD技术的基本原理，重点概述其在毒品脑局部药动学研究、毒品成瘾机制研究和戒瘾治疗方法研究中的应用，并对其发展前景进行展望。

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致谢审稿专家

2020, 34(12): 960-960.

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索引

2020, 34(12): 961-976.

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