中国药理学与毒理学杂志

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前沿论坛

人体微生态尤其是肠道微生态为新药研发提供前所未有的机遇和挑战

张成岗

2016, 30(7): 703-713. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.07.001

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进入 21世纪以来，国内外慢病高发的态势并没有得到有效控制，对医学和药学领域提出了新的挑战，无论是化学药、生物药还是中药的研发与评价，都面临着如何显著提升药效、降低其毒副作用即增敏促效的极其迫切的现实需求。随着精准医疗和大数据时代的到来，为新药研发、老药新用等提出了新的机遇与挑战。然而，由于目前不断认识到由人体共生微生物群体所构成的人体微生态系统尤其是肠道微生态系统在人体健康与疾病方面越来越重要的作用，甚至与部分疾病如肥胖和糖尿病具有一定程度的因果关系，因此，对于目前药物研发甚至当前医学理论体系的一些核心思路提出了新的思考，只有从根本上对这些核心问题进行正确分析，才有可能让新药研发在新的时期以创新的方式走出传统路线，为真正有效实现慢病防控事业做出新的贡献。本文结合国内外人体微生态尤其是肠道微生态领域的研究进展，系统分析当前新药研发存在的问题，提出如何分别从人体、人体微生态和人体与人体微生态平衡这3个角度综合出发，破解当前慢病高发时期新药研发所面临和困扰的难题，期望能够促进新药研发以及慢病防控事业又好又快地发展，为我国人民身心健康服务。

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论著

俞雪锋，蒋曦，王国康，张佳佳，赵应征，潘建春

2016, 30(7): 714-722. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.07.002

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目的研究阿魏酸（FA）对脊髓损伤（SCI）模型大鼠的改善作用及其对微管相关蛋白轻链 3（LC3）、人卷曲螺旋肌球蛋白样 BCL-2结合蛋白/自噬基因 1（Beclin1）、 Bcl-2和 Bax表达的影响。方法采用脊髓压迫损伤动物模型，即动脉钳夹闭脊髓2 min造成SCI。实验分为假手术组、模型6 h， 1， 3， 7和14 d组、 FA 100 mg•kg-（ 1 术后 po，每天 2次）给药 6 h， 1， 3， 7和 14 d组。SCI后，进行 BBB评分和斜板功能评分，随后处死大鼠，取脊髓进行HE染色，采用免疫组织染色法检测LC3和Beclin1蛋白，采用Western蛋白印迹法检测LC-3， Beclin1， Bcl-2和Bax蛋白表达。结果与假手术组相比，模型6 h组BBB评分和斜板功能评分明显下降，分别由 21分和 70°下降为（0.5±0.5）分和（5.8±2.0） °；而 FA给药 7 d后 BBB评分由模型 7 d组的3.0±1.7上升为6.2±3.6 （P<0.05），斜板功能评分则由（13.3±4.1） °上升为（26.7±8.7） ° （P<0.01）； HE染色发现， SCI损伤后出现组织水肿，结构呈空洞状； FA给药 7~14 d，脊髓内部水肿及结构空洞得到改善。Western蛋白印迹法检测结果显示， SCI损伤后1 d， LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ和Beclin1表达增加（P<0.01）， 14 d组蛋白表达相比于 1 d组下降（P<0.05）；相对于自噬蛋白，抗凋亡蛋白 Bcl-2表达增加，并且 Bcl-2与致凋亡蛋白 Bax的比值增加（P<0.05）。SCI损伤后给予 FA，相比于 SCI模型组， 1 d组 LC3和 Beclin1表达增加（P<0.05）；14 d组Bcl-2表达明显增加，其与Bax比值增加更为显著（P<0.05）。结论 SCI后可能存在着自噬先增强后减弱的发展过程，而抗凋亡作用可能存在着逐渐增强的趋势。

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论著

氨磷汀对人巨核细胞白血病Dami细胞增殖及分化的影响

汪海涛，杨波，卢学春，胡博，杨红旗，罗龙龙，林洁，李素霞，范辉，乔春霞，王巍，郎晓玲，耿晶，黎燕，吴晓雄，吕明，朱宏丽

2016, 30(7): 723-727. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.07.003

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目的探讨氨磷汀（依硫磷酸， Amf）对人巨核细胞白血病 Dami 细胞分化的影响。方法 Amf 0.01~5.0 mmol•L-1分别处理 Dami细胞 12 d，每天光镜下观察细胞形态，计数 Dami细胞数量，绘制增殖曲线；第12天，计数直径>20 μm细胞数量，透射电镜观察Dami细胞血小板分界膜系统的形成，流式细胞仪检测细胞DNA倍体化及细胞表面抗原CD33， CD34和CD41a的变化。结果 Amf 0.1~1.0 mmol•L-1促进Dami 细胞分化； Amf>1.0 mmol•L-1时抑制Dami细胞增殖， Amf 1.0 mmol•L-1作用12 d后光镜下观察到细胞体积增大，直径>20 μm细胞比例增加 24.6% （P<0.01）；透射电镜观察可见细胞出现血小板分界膜系统；流式细胞仪发现，髓系细胞分化抗原 CD33表达减少 13.6%；巨核细胞相关分化抗原 CD41a表达增加 11.9%（P< 0.05）； DNA倍体分析发现，实验组 4N和 8N细胞分别增至 31.56%和 8.83%（P<0.01），并出现 16N的超多倍体细胞（3.43%）。结论 Amf >1.0 mmol•L-1时抑制 Dami细胞增殖， 0.1~1.0 mmol•L-1时诱导Dami细胞向成熟巨核细胞分化。

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论著

采用ChIP-chip技术分析大鼠肺成纤维细胞转分化前后全基因组蛋白H3K4三甲基化水平的改变

刘素娜，姚武，暴磊，李娟，张红义，侯建勇，王迪，陈慧婷，郝长付

2016, 30(7): 728-735. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.07.004

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目的研究经二氧化硅（SiO2）染毒的肺成纤维细胞（LF）转分化前后全基因组蛋白 H3 赖氨酸4（H3K4）三甲基化（met3）水平的改变。方法原代培养大鼠肺泡巨噬细胞（AM）和 LF，采用 transwell共培养，建立共培养模型，用100 mg·L-1游离SiO2粉尘染毒AM 24 h，收集LF细胞，免疫组织化学法对转分化后的 LF进行表型鉴定。采用染色质免疫共沉淀联合芯片技术（ChIP-chip）对 LF全基因组蛋白 H3K4met3进行高通量筛选，采用染色质免疫共沉淀-实时荧光定量聚合酶联反应技术（ChIP-qPCR）验证芯片结果，采用定量逆转录聚合酶联反应技术（qRT-PCR）检测 H3K4出现显著差异的 mRNA表达水平。结果通过对经 SiO2染毒前后LF全基因组蛋白H3K4met3水平的对比，共筛选出1815个基因存在H3K4显著性差异（Cy3/ Cy5 比值>2.0 或<0.5， NimbleScan V2.5 软件），其中 518 个基因出现 H3K4met3 程度增高， 1297个基因H3K4met3程度降低。随机挑选 2个差异表达基因nfib和kpna3，以 ChIP-qPCR和 qRT-PCR方法验证，取得与 CpG岛芯片一致的结果。结论经SiO2染毒的LF转分化前后全基因组蛋白H3K4met3水平存在显著改变。ChIP-chip技术有利于进一步揭示矽肺纤维化发生的分子机制，有助于发现新的蛋白标志物和基因干预靶点。

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论著

苦参碱和氧化苦参碱致小鼠肝毒性比较

郭秋平，金若敏

2016, 30(7): 736-740. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.07.005

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目的比较苦参碱和氧化苦参碱的肝毒性，探索其肝毒性机制。方法 ICR小鼠单次ig给予苦参碱 200 mg•kg-1或氧化苦参碱200 mg•kg-1，第15天计算小鼠死亡率；采用生化分析仪检测谷丙转氨酶（GPT）、谷草转氨酶（GOT）、碱性磷酸酶（ALP）和乳酸脱氢酶（LDH）含量； HE染色法检查肝组织病理变化； ELISA法检测肝组织匀浆液超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）含量； TUNEL染色法检测肝细胞凋亡率。结果苦参碱组小鼠死亡率为80%，氧化苦参碱组小鼠全部存活。与正常对照组相比，苦参碱组死亡小鼠血清酶GPT， GOT和 ALP明显升高（P<0.05），氧化苦参碱组小鼠仅血清 ALP升高（P<0.05）； HE染色结果表明，苦参碱组 8只死亡小鼠中4只小鼠肝细胞变性、灶性坏死（P<0.05），氧化苦参碱组10例中1只小鼠肝细胞轻度坏死； ELISA 结果表明，苦参碱组死亡小鼠肝组织匀浆液SOD和GSH含量降低（P<0.05， P<0.01），氧化苦参碱组仅GSH含量降低（P<0.05）；苦参碱组存活小鼠和氧化苦参碱组小鼠肝细胞凋亡率均升高（P<0.05）。结论苦参碱和氧化苦参碱对小鼠均具有肝毒性，苦参碱的肝毒性大于氧化苦参碱，肝毒性机制与氧化应激和诱导细胞凋亡有关。

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论著

棒曲霉素对人肝细胞L-02的毒性效应及作用机制

苏楠，马丽卿，马永成，岳晓禹

2016, 30(7): 741-746. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.07.006

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目的研究棒曲霉素（PAT）对人肝细胞L-02的毒性作用，并探讨其作用的分子机制。方法PAT 1.25，2.5，5，10和20 μmol·L-1分别作用于L-02细胞24和48 h，采用噻唑蓝（MTT）法检测PAT对L-02细胞增殖的抑制作用；PAT 0，5和10 μmol·L-1作用L-02细胞24 h后，Hoechst33258和JC-1染色，通过荧光显微镜进行细胞形态及线粒体膜电位（MMP）观察；利用流式细胞术对细胞凋亡、MMP 及细胞内活性氧（ROS）水平进行定量分析；Western蛋白印迹法检测PAT对线粒体凋亡通路的影响。结果PAT明显抑制L-02细胞的生长，24和48 h的IC50值分别为6.61和2.78 μmol·L-1；与正常对照组低MMP比率（9.2±2.3）% 相比，PAT 5和10 μmol·L-1组低MMP比率显著升高（P<0.01），分别升高至（23.4±4.5）%和（47.1±5.5）%；PAT 5 和10 μmol·L-1处理后L-02 细胞早期凋亡率较正常对照组（3.8±1.1）%升高（P<0.01），分别增至（29.8±4.5）%和（24.1±6.2）%；PAT引起L-02细胞内ROS增加，使用外源性谷胱甘肽预孵育细胞后，阻断了PAT诱导的ROS升高和增殖抑制的作用。结论PAT可显著影响L-02的生长，并通过线粒体途径诱导细胞凋亡，其机制与胞内ROS水平升高有关。

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实验方法

大鼠被动皮肤过敏反应实验条件的优化

陈文培，张子扬，周成浩，刘涵，胥彤，郭宇琳，林宝琴

2016, 30(7): 747-753. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.07.007

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目的通过卵白蛋白（OVA）致敏大鼠优化被动皮肤过敏反应（PCA）的实验条件。方法 1~2月龄 SD大鼠ip给予OVA （每只0.2， 1.0和5.0 mg）与弗氏完全佐剂的混合乳液，隔日1次，共3次，进行致敏。分别于末次致敏后 1， 3， 5， 7， 10， 12， 14， 16和 18 d用 ELISA检测血清总 IgE（T-IgE）水平和 OVA特异性 IgE （OVA-sIgE）水平。大鼠致敏后 12~16 d制备致敏血清。大鼠皮内注射致敏血清被动皮肤致敏后，于 0.5， 1.5， 3， 6， 12， 24， 36， 48和 60 h后 iv给予同等剂量 OVA和伊文思蓝激发，于激发后 10， 30和 60 min测量大鼠皮肤蓝斑直径。结果 OVA致敏大鼠血清T-IgE和OVA-sIgE水平分别于末次致敏后3~7 d和12~16 d达高峰；在OVA 0.2~5.0 mg剂量范围内， OVA-sIgE与T-IgE水平无明显关联性； OVA 1.0和5.0 mg致敏大鼠血清能诱发大鼠PCA；皮内注射致敏血清0.5~3 h后激发的皮肤蓝斑形态规则，范围最大；激发后30~60 min 检测的皮肤蓝斑范围大，界线清晰，形状规则，且着色较深。结论 PCA优化条件为1~2月龄大鼠隔日每只 ip 给予OVA 1.0~5.0 mg，共致敏3次，致敏后12~16 d制备致敏血清。在被动皮肤致敏0.5~3 h后，进行激发，30~60 min后检测皮肤内层蓝斑直径。

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综述

中草药有效成分对神经可塑性的影响及机制研究进展

林蒙蒙，张美玲，王小军，李功华

2016, 30(7): 754-761. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.07.008

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情绪和认知障碍（EACD）相关疾病如抑郁和焦虑等成为现今社会的常见病，严重影响人类的生活健康。神经可塑性可反映神经系统对抗内外环境刺激的抗应激能力，具有在结构或功能上出现动态变化以适应环境变化的特性，常常体现在神经损伤的代偿和修复过程中。而EACD患者常伴随着脑组织宏观水平和细胞水平上的形态改变及相应的脑功能变化。因此，研究神经可塑性作用机制有利于EACD治疗。中药有效成分可通过提高5-羟色胺（5-HT）水平，减少脑细胞的氧化应激，提高脑源性营养因子（BDNF）表达等影响神经可塑性而发挥神经保护作用。5-HT系统又参与调节氧化应激及BDNF水平。总之，研究显示，同一中药有效成分可通过一种或多种作用机制影响神经可塑性，同一中药有效成分的不同作用机制之间可相互影响；而不同中药有效成分因其各自不同的作用机制可发挥协同增强神经可塑性作用。本文综述了中草药有效成分对中枢神经系统的神经可塑性作用，对5-HT系统的影响，及其抗氧化活性和神经营养作用等。

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综述

核因子κB信号通路在炎症性肺部疾病中的作用

潘秀和，刘超波，孙俊，李燕，李明才

2016, 30(7): 762-769. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.07.009

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核因子（NF） κB是一种广泛存在多种组织细胞的转录因子，其信号通路的异常激活能导致哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等肺部炎症性疾病的产生，而抑制其活性可有效缓解以上疾病的发生和发展。本文对 NF-κB的生物学特征及其信号通路在哮喘和 COPD等炎症性疾病中的作用以及 NF-κB抑制剂治疗哮喘和COPD等炎症性疾病中的进展进行综述，为进一步阐述哮喘和COPD等肺部炎症性疾病的发病机制、预防及控制提供参考。

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综述

Rab蛋白调控葡萄糖转运蛋白4转运机制的研究进展

欧丽婷，许迎科，李汉兵

2016, 30(7): 770-776. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.07.010

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胰岛素通过刺激葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的转运调节脂肪细胞和肌细胞摄取葡萄糖，维持机体内的血糖平衡。Rab蛋白是GTP结合蛋白。近几年研究表明， Rab蛋白是影响 GLUT4转运到细胞膜的重要调控因子，参与GLUT4囊泡的形成转运以及融合等过程。本文综述了几种不同的 Rab蛋白以及Rab蛋白的GTP酶激活蛋白即分子质量160 ku 蛋白激酶B底物蛋白（AS160）对于 GLUT4转运的调控机制。对Rab蛋白调控GLUT4转运机制的研究，有助于解释2型糖尿病的胰岛素耐受机制，并可为糖尿病治疗提供新的方向。

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综述

外泌体在肿瘤发生中的调节作用研究进展

吕程程，朱运峰

2016, 30(7): 777-783. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.07.011

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外泌体是由多种类型细胞分泌到胞外的纳米级小囊泡，富含蛋白质、 mRNA、微 RNA（miRNA）、DNA和脂质等生物活性分子，能参与细胞间的物质交换与信息交流，从而影响细胞的生理功能。外泌体中的活性分子能促进肿瘤血管的新生，对肿瘤的发生、侵袭和迁移具有重要的调节作用。此外，外泌体在肿瘤的诊治方面也有重要价值。本文主要综述外泌体的生物学特征及其与肿瘤发生的密切关系，以及外泌体中miRNA在肿瘤诊断和治疗方面应用的研究进展。

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综述

受体型酪氨酸激酶RON及其在恶性肿瘤发生发展中的作用研究进展

马琪，虞碧霞，陈俊丰，程跃

2016, 30(7): 784-789. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.07.012

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巨噬细胞刺激蛋白受体（RON）隶属于原癌基因met家族。目前发现，RON在多种肿瘤存在异常表达。它通过配体结合、受体的过表达和原癌基因变异体的产生，以及激酶区的点突变获得激活，并通过促丝裂原活化蛋白激酶和磷酸肌醇 3激酶等信号通路向下游传递，调节细胞增殖、凋亡、迁移与浸润。了解RON在肿瘤发生发展中的作用及其机制以及相关致癌信号途径，能为基于RON的肿瘤靶向治疗提供更多参考。

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综述

多不饱和脂肪酸对肿瘤血管生成作用的研究进展

王鹏坤，王字玲

2016, 30(7): 790-796. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2016.07.013

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多不饱和脂肪酸（PUFA）是构成生物膜的重要结构脂肪酸，对人体有重要的生理功能。PUFA能调节人体的脂质代谢，治疗和预防心脑血管疾病，促进生长发育。此外， PUFA具有抗癌、免疫调节、延缓衰老、减肥和美容作用。近年来研究发现， ω-6 PUFA能促进肿瘤血管生成，但 ω-3 PUFA却具有抑制肿瘤血管生成的特性。本文主要针对ω-6和ω-3 PUFA对肿瘤，尤其是对肿瘤血管生成的作用进行综述。

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