中国药理学与毒理学杂志

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    药物表型组学：药理毒理学和个体化医学的新模式
    Dayue Darrel DUAN, 韩业山, 李立, 赵建中, 王忠
    2014, 28(1): 1-9. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.01.001
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    近年来，药物基因组学（pharmacogenomics）研究收集了大量有关遗传多态性对药物反应（疗效和毒性反应）的普遍影响的信息，并突出显示了基因组指导下的个体化药物治疗的必要性。然而，由于疾病和药物治疗临床效果和毒性反应的内在复杂性，并且往往涉及数十个或数百个基因和环境因素的动态变化的影响，将药物基因组学的知识转化为个体化医学的临床实践面临着重大的挑战和障碍。为了克服这些障碍，一些包括药物蛋白质组学（pharmacoproteomics）和药物代谢组学（pharmacometabolomics）等在内的新学科应运而生。同时，这些“组学”研究也揭示了在越来越详细的基因组/蛋白质组学/代谢组学的变异性与目前定义的各种临床疾病和药物治疗表型的复杂性之间存在着一种非平行关系。因而需要一种新的研究模式来重新定义这种表型与基因组/蛋白质组/代谢组之间的非平行关系。此文将介绍一个跨领域的新学科，它能为从只注重于单纯的表型-基因型关系的研究模式转化到系统性的表型组-基因组关系的研究方法提供一整套新的技术平台，从而在系统生物学水平重新定义具有整合性的药物治疗靶点群，改进药物研究的模式，使其更适合于临床个体化医学与药物治疗。这个新学科就是“药物表型组学（pharmacophenomics）”。表型组（phenome）是在特定环境影响下有机体基因组/蛋白质组/代谢组表达的整体表型特征的总和。表型组学（phenomics）则是对表型组与基因组/转录组（transcritome）/蛋白质组/代谢组/相互作用组（interactome）和环境因素变化之间的复杂关系的定量研究。药物表型组学将系统性地确定对应于定义明确的疾病表型组的综合性药物靶标群。因此，药物表型组学将与药物基因组学、药物蛋白质组学组学和药物代谢组学等学科互补，为药物作用和毒性的研究提供一个革命性的新模式。
    • 论著
  • 论著
    还脑益聪方提取物对淀粉样前体蛋白/早老蛋白1双转基因痴呆模型小鼠学习记忆能力的改善作用及其机制
    刘美霞, 刘剑刚, 李浩, 刘龙涛, 梁琳, 胡佳, 魏芸
    2014, 28(1): 10-17. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.01.002
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    目的 探讨还脑益聪方（HYD）提取物改善学习记忆能力的作用机制。方法 3月龄淀粉样前体蛋白（APP）/早老蛋白1（PS1）双转基因小鼠，随机分为模型对照、盐酸多奈哌齐0.65 mg·kg-1、HYD提取物1.7和3.4 g·kg-1组，同龄C57BL/6J小鼠为正常对照。给药组小鼠ig给药，每日1次，连续6个月。给药结束后以跳台实验和Morris水迷宫实验观察小鼠行为变化，HE染色观察小鼠海马CA1区神经元形态变化，实时RT-PCR测定海马组织PS1、热休克蛋白70羧基端作用蛋白（CHIP）、鸟苷酸结合蛋白（CDC42）、呆蛋白（NCT）、激活蛋白-1（AP-1）和活化T细胞核因子（NFAT3）mRNA表达。结果 与正常对照组比较，模型组小鼠跳台实验的错误次数增加（P<0.05），潜伏期缩短（P<0.01）；水迷宫实验的穿台次数减少（P<0.05），潜伏期延长（P<0.05）；海马CA1区神经元数量明显减少，形态结构有所破坏，PS1和CHIP mRNA表达均显著升高（P<0.01）。与模型组比较，跳台实验中多奈哌齐、HYD提取物1.7和3.4 g·kg-1组小鼠的错误次数分别由模型组的5.1±1.2减少至2.2±1.1，2.7±1.2和2.1±1.2（P<0.05），潜伏期由（70±27）s延长至130±33, 162±33和(213±38)s（P<0.01);水迷宫实验中小鼠的穿台次数分别由2.1±1.8增加至3.5±1.9，3.6±2.0和3.8±1.8（P<0.05），潜伏期由（139±57）s缩短至95±58，95±58和(94±56)s（P<0.05）；海马CA1区神经元数量明显增多，形态较完整；HYD提取物1.7和3.4 g·kg-1可明显降低APP/PS1双转基因小鼠海马PS1 mRNA表达（P<0.05，P<0.01），使CHIP mRNA表达进一步升高（P<0.01），对CDC42，NCT，AP-1和NFAT3 mRNA表达均无明显影响。结论HYD提取物具有提高APP/PS1双转基因小鼠学习记忆能力的作用，该作用可能与其保护神经元和降低PS1 mRNA表达有关。
  • 论著
    全氟辛烷磺酸对大鼠神经干细胞增殖和迁移的影响
    林函, 高雅静, 徐敏, 梅虹霞, 李晓珩, 连庆泉
    2014, 28(1): 18-23. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.01.003
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    目的 探讨全氟辛烷磺酸（PFOS）对大鼠神经干细胞增殖和迁移的影响及其机制。方法 分离怀孕15 d（E15）SD大鼠大脑皮质，神经上皮干细胞蛋白染色鉴定培养的神经干细胞。PFOS 10，50和100 μmol·L-1处理大鼠神经干细胞24 h后，Edu免疫荧光染色检测神经干细胞的增殖；荧光定量聚合酶链反应法（qPCR）检测样本中Stat3， Sox2和Notch1 mRNA表达；Western 蛋白质印迹法检测Stat3及p-Stat3蛋白表达；采用Transwell小室检测神经干细胞的迁移能力。结果 经鉴定分离培养的原代细胞为神经干细胞。Edu免疫荧光染色结果显示，与正常对照组相比，经PFOS处理的神经干细胞的Edu阳性率明显下降（P<0.05），说明PFOS抑制神经干细胞的增殖；qPCR检测结果显示，PFOS处理组神经干细胞中Stat3 mRNA表达显著降低（P<0.05）；Western蛋白质印迹实验结果表明，PFOS组p-Stat3蛋白的表达降低（P<0.05），但总Stat3蛋白表达无变化；Transwell小室检测结果显示，PFOS具有抑制神经干细胞迁移的能力（P<0.05）。结论 PFOS可导致神经干细胞增殖和迁移能力降低，可能与抑制Stat3的转录和翻译后的磷酸化过程有关。
  • 论著
    二苯乙烯苷对肿瘤坏死因子α诱导人脐静脉内皮细胞NF-κB核转位的影响
    姚文娟, 顾承静, 孟国梁, 金翔, 王慧敏, 张伟
    2014, 28(1): 24-28. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.01.004
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    目的 探讨二苯乙烯苷（TSG）对肿瘤坏死因子α（TNF-α）诱导的内皮细胞损伤的保护性作用及其对内皮细胞NF-κB核转位的影响。方法 取新生儿脐带分离原代人脐静脉内皮细胞（HUVEC），用因子Ⅷ鉴定内皮细胞。按照分组，HUVEC分别与TNF-α 60 μg·L-1， TNF-α+TSG 1，10，25，50和100 μmol·L-1进行孵育，TSG 预孵24 h，再加TNF-α处理3 h 。显微镜观察TSG对TNF-α诱导HUVEC的保护性作用，MTT法检测细胞存活率，免疫荧光法检测细胞NF-κB的核转位现象。结果 因子Ⅷ相关抗原检测显示，分离的细胞为内皮细胞。显微镜观察显示，TSG对TNF-α诱导的HUVEC损伤具有明显的抑制作用， TSG 100 μmol·L-1使内皮细胞形态几乎接近正常组水平。MTT结果显示，TSG可显著提高TNF-α诱导后的细胞存活率，并呈浓度依赖性（r=0.9657， P<0.01）。免疫荧光检测表明，TNF-α诱导NF-κB发生核内转移，TSG作用后可抑制这种核转位，TSG 100 μmol·L-1处理组的核转位抑制作用最明显。结论 TSG可能通过抑制NF-κB的激活发挥保护血管内皮的作用。
  • 论著
    克咳片对老年大鼠慢性阻塞性肺疾病的治疗作用
    邝少松, 严家荣, 钟志勇, 黄小琼, 刘盛来, 唐小江
    2014, 28(1): 29-34. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.01.005
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    目的 观察克咳片对慢性阻塞性肺疾病（COPD）的治疗作用。方法 14~16月龄SD大鼠采用烟熏联合气管内3次滴注脂多糖法制备COPD模型，从造模开始至第31天，模型成功率53%。50只模型大鼠随机分为模型对照、通宣理肺片600 mg·kg-1和克咳片180， 360和720 mg·kg-1组，每组10只，继续每天给予烟熏2 次，每次60 min，每次间隔30 min，连续30 d。同时，各治疗组ig给予相应药物治疗30 d。末次给药后第2天，用ELISA方法检测血清中肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白三烯C4（LTC4）含量，用RC Invasive气道阻力和肺顺应性检测系统检测肺功能的吸气时间（Ti）、呼气时间（Te）、呼气峰值（PEF）、肺顺应性（Cydn）和气道阻力（RI），用HE染色观察肺组织病理变化。结果 与正常对照组相比，模型对照组TNF-α和LTC4含量均增加（P<0.05），PEF值降低（P<0.05），RI值延长（P<0.05），Ti， Te和Cydn值无明显变化，肺组织肺炎细胞浸润，肺气肿病变显著，表明模型制备成功。与模型对照组相比，通宣理肺片600 mg·kg-1能降低LTC4含量（P<0.05），延长Cydn值（P<0.05），降低RI值（P<0.05）；克咳片180，360和720 mg·kg-1均可降低RI值（P<0.05），克咳片360和720 mg·kg-1可降低LTC4含量（P<0.05），克咳片720 mg·kg-1还可延长PEF值（P<0.05），减少肺组织炎症细胞浸润（P<0.05）。结论 克咳片对大鼠COPD具有一定的改善作用。
  • 论著
    下瘀血汤对肝硬化大鼠肝组织CD68和CD163蛋白表达的影响
    刘乐平, 陆芩, 王晓斌, 谢洁雅, 丁赛丹
    2014, 28(1): 35-41. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.01.006
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    目的 探讨下瘀血汤抗肝硬化的作用机制。方法 SD雄性大鼠ip给予硫代乙酰胺200 mg·kg-1每周2次，连续8周，制备大鼠肝硬化模型。造模成功后，模型大鼠于第9周首日ig给药下瘀血汤0.313，0.626和1.252 g·kg-1，每天1次，连续3周。于第11周末处死大鼠，取肝组织，用Western蛋白质印迹法和免疫组化法测定肝组织CD68和CD163蛋白表达；用激光共聚焦方法检测肝组织CD68+TUNEL+和CD163+TUNEL+双阳性细胞，观察ED1和ED2肝巨噬细胞凋亡。结果 与正常对照组比较，模型组大鼠血清谷丙转氨酶（GPT）和谷草转氨酶（GOT）活性增强（P<0.01），血清总胆红素（TBil）水平升高（P<0.01），血清白蛋白（Alb）水平显著降低（P<0.01）。与模型组比较，下瘀血汤0.626和1.252 g·kg-1组大鼠血清 GPT和GOT活性以及Tbil 水平均显著降低（P<0.05，P<0.01），Alb 水平显著升高（P<0.01）。Western蛋白质印迹和免疫组化实验结果显示，与正常对照组比较，模型组CD68表达升高（P<0.01），CD163表达明显降低（P<0.01）；与模型组相比，下瘀血汤0.626和1.252 g·kg-1组CD68表达明显降低（P<0.01），CD163表达显著升高（P<0.01）。激光共聚焦实验结果表明，与正常对照组比较，模型组大鼠CD68+TUNEL+双阳性细胞显著增加（P<0.05）；与模型组比较， 下瘀血汤0.626和1.252 g·kg-1组CD68+TUNEL+双阳性细胞进一步增加（P<0.05，P<0.01）；所有组别均未检测到CD163+TUNEL+双阳性细胞。结论 下瘀血汤对肝硬化大鼠肝功能具有改善作用，可抑制肝硬化大鼠肝组织CD68表达，促进CD163表达。
  • 论著
    应用高内涵分析技术识别雄激素受体激动剂
    冯帆, 龙隆, 李微, 王莉莉
    2014, 28(1): 42-50. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.01.007
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    目的 应用高内涵分析（HCA）技术快速识别对雄激素受体（AR）具有激动作用的药物。方法 以稳定表达AR-增强绿色荧光蛋白融合蛋白（AR-EGFP）的人骨肉瘤细胞U2OS为模型，采用HCA技术观察本实验室收集的98个上市药物或优选化合物对AR-EGFP细胞核转位和核颗粒形成的影响，筛选对AR具有激活作用的化合物，分析其浓度效应关系；并用前列腺癌细胞PC-3（AR-/-）和LINCaP（AR+/+）的AR荧光素酶报告基因的筛选方法进行验证。结果 HCA筛选发现，在98个受试药物中，乐卡地平、螺内酯、异丙肾上腺素和组胺能浓度依赖地促进AR-EGFP细胞核转位，其EC50分别为0.067±0.008，0.21±0.04，0.87±0.26和（4.53±1.04）μmol·L-1；促进AR-EGFP细胞核颗粒形成，其EC50分别为0.023±0.006，0.82±0.13，3.00±1.68和（4.76±1.57）μmol·L-1；地塞米松≥3 μmol·L-1时也表现出促进AR-EGFP细胞核转位和颗粒形成的作用。荧光素酶报告基因结果显示，在PC-3和LINCaP细胞中，乐卡地平、异丙肾上腺素、螺内酯、组胺和地塞米松均可促进外源和内源AR的转录活性，与HCA结果基本一致，但结果高于HCA筛选测得的EC50。结论 以荧光标记细胞为基础的HCA技术是灵敏和快速识别AR激动剂的分析方法。乐卡地平、螺内酯、异丙肾上腺素、组胺和地塞米松具有AR激动活性。
  • 论著
    何首乌R50部位诱导人结直肠癌细胞凋亡的作用机制
    杨红莉, 李瑞婧, 李子木, 张瑞晨, 李宝赛, 孙震晓
    2014, 28(1): 51-56. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.01.008
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    目的 考察何首乌R50部位对体外培养的人结直肠癌细胞活性的影响，探究其对人结直肠癌细胞周期和凋亡的作用。方法 体外培养人结直肠癌HT29和HCT116细胞24 h，加入何首乌R50部位50~300 mg·L-1继续培养24， 48和72 h，MTT法检测细胞存活率；何首乌R50部位50，100和200 mg·L-1分别与HCT116和HT29细胞作用48 h，流式细胞术检测细胞周期和细胞凋亡；何首乌R50部位100 mg·L-1与HCT116和HT29细胞作用48 h，Giemsa染色检测细胞及核的变化，Western蛋白质印迹法检测胱天蛋白酶原3和Pdcd4蛋白的表达。结果 何首乌R50部位对HCT116和HT29细胞存活抑制作用显著，呈时间和浓度依赖性；不同浓度何首乌R50部位与HCT116和HT29细胞作用48 h后，对细胞周期的影响均不显著；但随着何首乌R50部位浓度的增加，细胞凋亡率明显增加，200 mg·L-1组HCT116细胞凋亡率由对照组的（5.85±0.35）%增加至（27.65±1.62）%（P<0.05）， HT29细胞的凋亡率由（10.25±0.77）%增加至 （35.35±0.35）%（P<0.05）；何首乌R50部位100 mg·L-1作用HCT116和HT29细胞48 h，Giemsa染色可见部分细胞出现细胞固缩、核染色质凝集、凋亡小体形成等细胞凋亡形态；胱天蛋白酶原3和Pdcd4蛋白表达均下降。结论 何首乌R50部位主要通过诱导人结直肠癌HCT116和HT29细胞凋亡而使其存活率下降，并通过胱天蛋白酶依赖信号通路诱导人结直肠癌细胞凋亡，Pdcd4蛋白表达下调可能与其相关。
  • 论著
    茯苓和茯苓皮水和乙醇提取物的利尿作用及其活性成分的分离鉴定
    田婷, 陈华, 殷璐, 陈丹倩, 冯亚龙, 赵英永
    2014, 28(1): 57-62. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.01.009
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    目的 采用化学成分的提取分离与利尿活性评价相结合方法，寻找茯苓和茯苓皮利尿活性部位并确定活性部位的主要化学成分。方法 口服给予生理盐水负荷正常大鼠不同剂量的茯苓和茯苓皮的水或乙醇提取物，记录6 h尿量，测定尿液的pH值及电解质Na+， K+和Cl-的含量，并采用色谱分离法对活性部位进行化学成分分离，用NMR法对分离的化学成分进行结构鉴定。结果 与对照组相比，口服茯苓皮乙醇提取物150，300和600 mg·kg-1大鼠尿量分别增加29%，21%和42%（P<0.01），K+排泄量分别减少18%，22%和27%（P<0.01），各组Na+/K+比值均升高；600 mg·kg-1组大鼠尿液Na+排泄量显著增加14%（P<0.05）；茯苓水提取物50，100和200 mg·kg-1，茯苓乙醇提取物62.5， 125和250 mg·kg-1及茯苓皮水提取物75， 150和300 mg·kg-1无利尿作用。化学成分提取与分离结果显示，茯苓皮乙醇提取物主要包含四环三萜类化合物茯苓酸、猪苓酸 C、去氢土莫酸、3-表去氢土莫酸、去氢齿孔酸、齿孔酸和去氢齿孔酮酸等。结论 茯苓皮乙醇提取物具有显著的利尿作用，其主要化学成分为四环三萜类化合物。
  • 论著
    绿原酸对紫外线损伤的HaCaT细胞肿瘤坏死因子α和白细胞介素6表达的调节
    王业秋, 陈巧云, 李建民, 张宁
    2014, 28(1): 63-67. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.01.010
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    目的 研究绿原酸对紫外线（UVB）损伤HaCaT细胞的保护作用及其机制。方法 取对数生长期的HaCaT细胞，用总剂量64 mJ·cm-2（照射强度0.61 mW·cm-2×照射时间105 s）的UVB照射细胞建立光损伤模型，以0.1，1和10 μmol·L-1的绿原酸处理光损伤细胞24 h，用试剂盒分别检测细胞中超氧化物歧化酶（SOD）活性、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性和丙二醛（MDA）含量，RT-PCR法检测细胞中P38、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）mRNA的表达，ELISA检测细胞上清液中TNF-α和IL-6的含量。结果 与正常对照组相比，模型组SOD活性、GSH-Px活性和CAT活性明显降低，MDA含量、P38 mRNA表达、TNF-α和IL-6 mRNA及蛋白表达明显升高（P<0.01）。与模型对照组相比，绿原酸1和10 μmol·L-1能明显提高细胞中SOD， GSH-Px和CAT活性，降低MDA含量（P<0.05），降低细胞中P38， TNF-α和IL-6 mRNA的表达（P<0.05），降低上清液中TNF-α和IL-6的含量（P<0.05）。结论 绿原酸能抵抗UVB对HaCaT细胞的损伤，其机制可能与抑制氧化损伤、调控P38信号通路和调节TNF-α和IL-6表达有关。
  • 论著
    不同粒径的介孔纳米硅材料皮下给予小鼠的急性毒性
    席晨, 王周华, 付新录, 黄芝瑛
    2014, 28(1): 68-73. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.01.011
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    目的 研究介孔纳米硅材料（MSN）经皮下注射对小鼠的急性毒性，分析异常反应与材料粒径的关系，探讨诱发局部刺激及全身毒性的相关机制。方法 昆明小鼠一次性sc给予MSN 1000 mg·kg-1的3种不同颗粒（80， 200， 1000 nm）和粒径约20 nm的二氧化硅纳米粉末（NP）。14 d后取血进行血液学检测，称重并计算心、肝、脾、肺和肾脏器系数，制片并进行病理组织学检查。结果 80 nm和1000 nm的MSN和NP会导致小鼠皮下出现肉眼可见的肿块，出现肿块的时间顺序和严重程度为20 nm NP>1000 nm>80 nm。此外，其均会不同程度地诱发小鼠皮下注射部位纤维组织增生和炎症细胞浸润，并引起肝细胞水肿和脾生发中心变大等，血液中白细胞和血小板量均显著性地增加（P<0.05）。200 nm的MSN未导致动物出现皮损，且病理观察和血液学指标的异常程度均低于其他给药组。结论 皮下注射不同粒径的MSN会导致小鼠产生刺激性毒性，并且这种毒性与颗粒粒径相关，皮下刺激毒性的严重程度为20 nm NP>1000 nm>80 nm>200 nm。
  • 论著
    表没食子儿茶精的小鼠急性肝损伤和代谢动力学的性别差异
    葛建, 刘洋, 王梦馨, 崔林, 韩宝瑜
    2014, 28(1): 74-80. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.01.012
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    目的 从对表没食子儿茶精（EGCG）药物代谢动力学差异性角度，探索EGCG导致小鼠急性肝损伤的性别差异。方法 小鼠ip给予EGCG 300 mg·kg-1后，采用试剂盒检测小鼠血清酶谷丙转氨酶（GPT）、乳酸脱氢酶（LDH）、琥珀酸脱氢酶（SDH）和鸟氨酸氨基甲酰转移酶（OCT）的活性变化，荧光酶标仪检测肝线粒体膜电位变化，反相高效液相色谱法分析EGCG的血药浓度，荧光免疫组织化学法检测小鼠肝细胞中羧酸酯酶Ⅱ含量。结果 小鼠ip给予EGCG后，雌雄小鼠血清中GPT和LDH均显著升高（P<0.05），雌性较雄性小鼠升高显著（P<0.01），SDH和OCT活性变化均不显著。雌性小鼠肝细胞线粒体膜电位变化较雄性小鼠显著（P<0.05）。HE肝组织学观察显示，雌性和雄性小鼠肝组织形态变化均不明显。但电子显微镜组织学观察表明，雌性小鼠肝细胞线粒体溶胀、裂解及电子密度增加均较雄性显著。雄性小鼠较雌性对EGCG代谢迅速，消除半衰期较短。代谢酶鉴定结果表明，羧酸酯酶Ⅱ为EGCG发生水解反应的主要酶类。荧光免疫组织化学法研究表明，羧酸酯酶Ⅱ在雄性小鼠体内含量较雌性高。结论 EGCG导致雌性小鼠急性肝损伤比雄性小鼠严重。
  • 论著
    肝硬化模型大鼠CYP2B6和CYP3A酶活性变化
    朱加银, 王贤亲, 朱仔花, 胡卢丰, 陈锡文
    2014, 28(1): 81-87. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.01.013
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    目的 研究CYP2B6和CYP3A酶活性在肝硬化模型大鼠体内的变化。方法 雄性SD大鼠分别采用每周2次ip给予30% CCl4连续7周、饮用含0.03%~0.04%硫代乙酰胺（TAA）液连续10周、复合法（sc给予用花生油配制的40%CCl4+高脂饲料+15%乙醇，共6周）及免疫法（sc给予牛血清白蛋白20~40 mg·kg-1，共11周）制备肝硬化模型后，联合ig给予安非他酮15 mg·kg-1和咪达唑仑10 mg·kg-1。测定给药前及给药后0.083，0.25，0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，6，8，12和24 h的血药浓度。结果 与正常对照组相比，四氯化碳组和TAA组的2个探针药曲线下面积（AUC）均显著性升高（P<0.05），峰浓度cmax显著性升高（P<0.01），清除率Cl/F均显著性下降（P<0.05）；复合法组2个探针药cmax均显著性下降（P<0.05）；免疫组2个探针药的药代参数均无统计学意义。结论 CCl4和TAA诱导的肝硬化模型大鼠体内CYP2B6和CYP3A酶活性降低。
  • 论著
    雌激素样化合物对人细胞色素氧化酶2A6基因的转录调控
    黄春玲, 邓寒, 柯雪娥, 韩霜雪, 何晓阳
    2014, 28(1): 88-96. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2013.06.014
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    目的 建立尼古丁代谢酶CYP2A6报告基因高容量筛选系统，分析环境和天然雌激素样化合物对CYP2A6基因转录的影响。方法 构建3种CYP2A6基因转录上游-2460~+1全长、增强子-启动子串联和3倍增强子-启动子串联的荧光素酶报告基因重组体pGL3-2A6 3UP， GL3-2A6 EP和pGL3-2A6 3EP，分别与雌激素受体α（ERα）及海肾荧光蛋白表达载体三重共转染人肝HepG2细胞。用双荧光素酶报告基因分析技术，选择确认对雌二醇诱导应答最强的CYP2A6报告基因系统；分别用氰戊菊酯、2，2’，4，4’-四溴联苯醚、4-二羟基二苯基丙烷、全氟辛酸铵、淫羊藿苷、大豆苷元和槲皮素等7种拟雌激素化合物处理转染报告基因的HepG2细胞，同时设置雌二醇10 nmol·L-1阳性和0.1%DMSO阴性对照，48 h后测定各组细胞相对荧光强度，分析评估拟雌激素物质对CYP2A6基因转录的诱导作用。结果 3种CYP2A6报告基因重组体中pGL3-2A6 3EP对雌二醇诱导应答最强，且呈显著量效依赖关系。7种拟雌激素化合物对CYP2A6报告基因均具显著诱导作用，其中，2，2’，4，4’-四溴联苯醚1.0~100.0 nmol·L-1诱导倍变值为1.45±0.13~3.30±0.13（P<0.01），诱导效应最强。表现出相似的量效诱导关系，淫羊藿苷、大豆苷元和槲皮素10 μmol·L-1时的诱导倍变值为2.41~2.83（P<0.01）。结论 建立灵敏可靠、重复性强的CYP2A6报告基因高容量筛选系统，证实多种拟雌激素物质通过激活ERα诱导CYP2A6报告基因转录。提示环境拟雌激素污染物和药材食材雌激素样活性物质可诱导个体尼古丁代谢酶基因表达，从而干扰个体尼古丁代谢清除活性及其对环境化合物致癌代谢活化水平。
    • 实验方法
  • 实验方法
    建立脑双位点微透析结合高效液相色谱-柱后固定化酶反应器-电化学方法同步监测大鼠腹内侧前额叶皮质和海马中乙酰胆碱和胆碱含量
    张美玉, 蔡铁全, 孙丹丹, 刘洋, 崔悦, 王丹巧
    2014, 28(1): 97-106. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.01.015
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    目的 建立同步动态监测清醒自由活动状态下大鼠腹内侧前额叶皮质（mPFC）和海马细胞外液中乙酰胆碱（ACh）和胆碱（Ch）方法，用于药物干预下不同脑区胆碱类神经递质变化研究。方法 建立mPFC和海马双位点双通道同步微透析采样技术和高效液相色谱-柱后固定化酶反应器-电化学（HPLC-IMER-ECD）方法。通过对清醒自由活动大鼠mPFC和海马同步灌流透析取样，HPLC-IMER-ECD分析药物作用下大鼠mPFC和海马细胞外液中ACh和Ch的动态变化，验证该技术方法的可行性和适用性。结果 大鼠mPFC和海马双套管植入术及透析采样后状态表现良好，表明脑双位点双通道同步微透析采样技术可行。HPLC-IMER-ECD 法测定ACh和Ch，两者浓度在0.02~2.00 μmol·L-1范围内线性关系良好，ACh最低检测限为10 nmol·L-1，Ch最低检测限为5 nmol·L-1（信噪比为3：1）。ACh 0.1，0.4和2.0 μmol·L-1日内精密度相对标准偏差为0.87%~1.83%，日间精密度为5.38%~6.80%；Ch日内精密度相对标准偏差为1.60%~2.91%，日间精密度相对标准偏差为5.56%~7.38%；ACh相对回收率为96.0%~113.0%，Ch为102.3%~109.2%。叠氮钠能明显降低mPFC和海马细胞外液中ACh（P<0.05），但能显著升高两脑区内Ch含量（P<0.05）。人参皂苷Rg1可逆转叠氮钠导致的海马区ACh降低（P<0.05）及mPFC和海马区Ch含量的升高（P<0.05）。mPFC细胞外液中ACh和Ch较高，受到叠氮钠影响较海马区更敏感。结论 脑双位点微透析结合HPLC-IMER-ECD方法能同步监测大鼠mPFC和海马中ACh和Ch含量变化。人参皂苷Rg1可通过调节脑内ACh和Ch动态平衡，增强中枢胆碱能系统的功能。
  • 实验方法
    昆明小鼠强迫游泳实验与悬尾实验抑郁模型相关性
    孙世光, 刘健, 鹿岩, 孙鹏, 魏盛, 乔明琦, 张惠云
    2014, 28(1): 107-112. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.01.016
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    目的 探讨强迫游泳实验（FST）和悬尾实验（TST）作为昆明小鼠抑郁动物模型的相关性。方法 成年雄性昆明小鼠先后进行TST和FST，摄像系统分别记录6 min内的行为变化，实验间隔1周，实验参数有不动状态潜伏期和不动状态持续时间百分率；采用因子分析、聚类分析、相关分析、一致性检验和生存分析等多种统计方法进行数据处理。结果 ① 因子分析提示，FST与TST参数分别反映了FST与TST 2种不同抑郁模型维度。② 聚类分析提示，不动状态潜伏期参数反映了抗抑郁状态，不动状态持续时间百分率反映了抑郁样绝望行为；经过适当数据转换后，FST与TST参数分别反映了FST与TST 2种不同抑郁模型维度。③ 相关分析结果提示，FST与TST参数组内具有较好相关性，而组间不动状态潜伏期参数相关性尚可。④ 一致性检验ICC统计参数提示，FST与TST参数评价抑郁样绝望行为一致性均较差；Kappa统计参数提示，不动状态潜伏期可作为FST与TST评价抑郁样绝望行为一致性的稳定参数。⑤ 生存分析提示，FST与TST的不动状态潜伏期参数半数生存期差异有统计学意义，即FST与TST实验操作对实验动物首次产生抑郁样绝望行为的效力不同，且FST结论 FST与TST参数反映了2种不同抑郁模型维度；不动状态潜伏期是FST与TST评价抑郁样绝望行为一致性及首次产生抑郁样绝望行为效力的稳定参数；FST与TST联合进行抗抑郁药物评价时，应注意动物模型异质性问题。
    • 综述
  • 综述
    星形胶质细胞钾通道及相关疾病研究进展
    千维娜, 路莉, 王学习
    2014, 28(1): 113-117. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.01.017
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    星形胶质细胞是中枢神经系统数量最多的一类胶质细胞，近年来其在中枢神经系统中的作用备受关注。它不仅作为神经元赖以生存的"土壤"，给神经元提供营养代谢支持，而且具有清除谷氨酸、缓冲钾离子水平和调节免疫功能等作用。星形胶质细胞功能的维持主要依赖于其表达的各种钾离子通道。星形胶质细胞可表达内向整流钾通道，电压依赖性钾通道，ATP敏感钾通道及双孔钾通道，这些钾通道生理状态下参与调节星形胶质细胞清除谷氨酸，缓冲钾离子水平等功能，病理状态下表达和功能发生改变，与脑缺血、癫痫和阿尔茨海默症等神经系统疾病的发病过程密切相关。本文就星形胶质细胞上表达的钾离子通道及相关疾病的研究进展做一综述。
  • 综述
    生物信息学在药物研究和开发中的应用
    王可鉴, 贺林, 杨仑
    2014, 28(1): 118-125. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.01.018
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    生物信息学作为一门综合计算机科学、信息技术和数学理论开发新的算法和统计方法的学科，对生物实验数据进行分析从而确定数据中所隐含的生物学意义，并开发新的数据分析工具以实现对各种信息的获取和管理的交叉学科。其主要优势在于以低成本和高通量的方式对大量生物学和医学数据进行管理和分析，侧重于从中进一步挖掘与药物疗效、作用机制和副作用等相关的有价值的信息，为药物研究提供参考和指导。基于低通量药理或毒理学实验的传统新药研发流程具有周期长、成本高和失败率高的局限性。结合其成功运用药物生物信息学进行新药研发和旧药新用的经验，本综述介绍了药物生物信息学在新药研发中的新进展，表明在我国建设药物生物信息学平台的重要性和必要性。
  • 综述
    表面修饰对量子点毒性影响的研究进展
    詹庆玲, 唐萌
    2014, 28(1): 126-133. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.01.019
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    量子点（QD）因其优良的光谱特性已在生物学中获得广泛应用并有最新研究进展，如QD在细胞标记、活体和组织成像和光动力学治疗等生物学中的应用。随着其在科学研究中的应用越来越广泛，其潜在的生物学负效应和（或）毒效应也引起了国内外学者的关注，成了近年研究的热点。于是围绕降低QD毒性以进一步推广应用做了多方面的研究，本文简要阐述了QD的基本特性，QD在生物医学领域的应用及其潜在的毒性；重点阐述了几类对QD的表面修饰，以及各种表面修饰对降低QD毒性的作用；最后，对该领域的进一步研究进行了展望。
  • 综述
    斑马鱼胚胎在肾毒性损伤研究中的应用进展
    王雪, 王希敏, 刘可春, 刘新, 韩利文, 彭维兵, 何秋霞, 侯海荣
    2014, 28(1): 134-138. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.01.020
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    肾是机体的主要排泄器官，极易受到体内外各种化合物的毒性影响而引起肾功能损害，预防和治疗中毒性肾损伤及肾功能衰竭逐渐成为研究的热点。斑马鱼胚胎在肾形态、生理和功能等方面在脊椎动物间高度保守，对化合物处理的反应与人类高度相似，是理想的肾毒性研究动物模型。目前，国内外关于斑马鱼胚胎肾毒性损伤方面的研究已有少量报道，对肾损伤的评价涉及形态学、病理结构及分子水平等不同层面。由于可直接在活体胚胎观察肾和细胞形态的细微变化，荧光标记的转基因斑马鱼在肾损伤研究中得到日益广泛的应用。
  • 综述
    NADPH氧化酶激活机制和病理意义
    张洁洁, 彭军
    2014, 28(1): 139-142. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2014.01.021
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    活性氧影响许多生理过程，包括宿主防御能力、激素合成和细胞内信号转导等。因活性氧过量而引起的氧化应激涉及高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、心肌肥厚、心衰、缺血再灌注损伤、脑卒中和慢性肾病等许多疾病的发生和病理过程。NADPH氧化酶是机体促活性氧生成的主要酶类之一。NADPH氧化酶的激活很复杂，其活性受蛋白激酶、磷脂酶、肌动蛋白、皮质肌动蛋白（皮动蛋白）、冠蛋白和脂质筏等的调节。NADPH氧化酶活性的增高还涉及基因表达水平的上调。因此，阐明NADPH氧化酶活性调节机制将为心血管等疾病的药物防治提供新思路。本文就NADPH氧化酶活性调节机制研究进展作一综述。