中国药理学与毒理学杂志

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    Urantide对缺血/再灌注损伤诱导的心肌细胞凋亡的影响
    姚 华;张骏艳;陈志武
    2011, 25(2): 127-134. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2011.02.001
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    目的 探讨urantide对大鼠心肌缺血/再灌注（I/R）或缺氧/复氧损伤（H/R）诱导的心肌细胞凋亡的影响及其相关机制。方法 ① 在体实验 采用冠状动脉左前降支缺血30 min/灌注60 min法建立大鼠在体心肌I/R模型。Urantide 3，10和30 μg·kg-1分别于缺血前10 min经舌下静脉给药。TUNEL法检测心肌细胞凋亡，免疫组织化学方法检测心肌细胞内Bcl2和Bax蛋白的表达水平。② 离体实验 乳大鼠心肌细胞行缺氧3 h/复氧3 h处理制备H/R模型。Urantide 0.1，1和10 nmol·L-1分别于缺氧前加入。Hoechst33258染色和流式细胞术检测心肌细胞凋亡。结果 ① 在体实验 与假手术组相比，I/R组TUNEL阳性细胞数量明显升高（P<0.01）；Bcl-2蛋白表达量轻度升高，但无统计学差异，Bax蛋白表达量显著升高（P<0.01），Bcl-2/Bax比值明显降低（P<0.01）。与I/R组相比，urantide 10, 30 μg·kg-1组心肌凋亡细胞显著降低，分别较模型组降低36.6% 和57.2%（P<0.05）；Bax蛋白表达量显著降低（P<0.05），Bcl-2/Bax比值明显升高（P<0.05）；同时, urantide 30 μg·kg-1组Bcl-2蛋白表达量也明显升高（P<0.05）。② 离体实验 与正常对照组相比，H/R组细胞凋亡率明显升高（P<0.01）；Hoechst33258结果显示，与模型组相比，urantide 0.1，1 和10 nmol·L-1组细胞凋亡率分别显著降低了27.9%, 59.0% 和75.4%（P<0.05）。流式细胞术结果显示，urantide 1和10 nmol·L-1组细胞凋亡率显著降低，分别较H/R模型组降低32.8%和64.7%（P<0.01）。结论 Urantide可减轻I/R或H/R损伤诱导的心肌细胞凋亡，其机制可能与增加Bcl-2蛋白表达，降低Bax蛋白表达有关。
  • 论著
    染料木素对异丙肾上腺素诱导的心肌肥厚大鼠血管活性物质的影响
    李良东;黄志华;祝婷婷;赵德成;黎 晓;曾 靖
    2011, 25(2): 141-144. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2011.02.003
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    目的 观察染料木素(Gen)对异丙肾上腺素(Iso)所致大鼠心肌肥厚的保护作用及其作用机制。方法 大鼠背部sc给予Iso 1 mg·kg-1·d-1造模。第2天在给Iso 30 min后，再背部sc给予Gen 0.03, 0.1和0.3 μmol·kg-1，连续14 d。末次药后12 h检测左心质量参数；放免法测定血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，心钠素(ANP)和内皮素(ET)的含量。结果 与正常对照组相比，模型组左心室质量参数由(1.87±0.09)mg·kg-1明显提高至(2.48±0.11)mg·kg-1（P<0.01），血浆AngⅡ含量由(245±74)ng·L-1提高至(354±51)ng·L-1（P<0.05）, ET含量由(37±17)ng·L-1提高至(66±20)ng·L-1（P<0.05）, ANP含量由(506±115)ng·L-1降低至(265±125)ng·L-1（P<0.05）。与模型组相比，Gen 0.03, 0.1和0.3 μmol·kg-1组左心室质量指数下降，分别为：(2.32±0.15)mg·kg-1（P>0.05）, (2.28±0.10)mg·kg-1（P<0.05）, (2.25±0.13)mg·kg-1（P<0.05）；血浆AngⅡ含量下降，分别为：(242±77)ng·L-1（P<0.05）, (198±40)ng·L-1（P<0.01）, (196±53)ng·L-1（P<0.05）；血浆ET含量下降，分别为：(36±17)ng·L-1（P<0.05）, (38±9)ng·L-1（P<0.05）, (45±17)ng·L-1；血浆ANP含量升高，分别为：(695±177)ng·L-1（P<0.01）, (574±219)ng·L-1（P<0.05）, (544±231)ng·L-1（P<0.05）。结论 Gen可能通过影响大鼠体内血管活性物质的平衡，从而抑制Iso诱导的心肌肥厚。
  • 论著
    黄芩苷对链脲佐菌素诱导的糖尿病模型大鼠血糖和血脂及腺苷酸活化蛋白激酶的影响
    刘金凤;彭红丽
    2011, 25(2): 145-150. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2011.02.004
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    目的 探讨黄芩苷对糖尿病大鼠血糖和血脂的影响及其作用机制。方法 以高脂饲料(HFD)喂养雄性SD大鼠6周后，尾静脉iv给予链脲佐菌素(STZ)诱导2型糖尿病模型。黄芩苷组大鼠每天ip给予黄芩苷80 mg·kg-1, 连续6周。给药0, 3和6周时观察血糖、血总胆固醇(TC)、血三酰甘油(TG); 给药6周时测定肝TC和丙二醛(MDA)水平；Western印迹法分析肝和骨骼肌磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)及其下游靶蛋白乙酰辅酶A羧化酶(ACC)磷酸化水平。MTT法检测黄芩苷1~50 μmol·L-1作用HepG2细胞24 h的细胞存活力；Western印迹法观察黄芩苷对AMPK活性的影响。结果 黄芩苷80 mg·kg-1可明显降低糖尿病大鼠的血糖和血TC(P<0.05)；黄芩苷可明显降低糖尿病大鼠肝TC和MDA水平(P<0.05)。糖尿病模型大鼠肝和骨骼肌磷酸化AMPK和磷酸化ACC的水平显著降低（P<0.01)，而黄芩苷能激活AMPK，明显增加糖尿病大鼠肝和骨骼肌AMPK和ACC的磷酸化水平(P<0.01)。黄芩苷1和5 μmol·L-1无细胞毒性，但能显著增加HepG2肝细胞磷酸化AMPK水平(P<0.01)。结论 黄芩苷对糖尿病大鼠具有一定的保护作用，其作用机制可能与激活肝和骨骼肌AMPK有关。
  • 论著
    阿司匹林丁香酚酯的高效解热作用及作用机制
    叶得河;于远光;李剑勇;杨亚军;张继瑜;周旭正;牛建荣;魏小娟;李 冰
    2011, 25(2): 151-155. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2011.02.005
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    目的 探讨阿司匹林丁香酚酯（AEE）解热作用及其作用机制。方法 采用sc给予Wistar大鼠15%酵母混悬液10 ml·kg-1制备发热模型。体温升高>0.8℃的大鼠按分组分别ig给予阿司匹林0.27 g·kg-1、丁香酚0.24 g·kg-1、AEE 0.32, 0.48, 0.65 g·kg-1观察给药后2 h，4 h和6 h后大鼠体温，6 h后采血取脑,应用酶联免疫法(ELISA) 测定致热大鼠腹中隔区及血浆中精氨加压素（AVP）的含量和下丘脑中及血浆中环磷酸腺苷（cAMP）的含量。结果 与发热模型组2 h和6 h自然降温相比较, ig给予AEE 0.32, 0.48和0.65 g·kg-1、阿司匹林0.27 g·kg-1、丁香酚0.24 g·kg-1后2 h，大鼠体温分别降温-1.2±0.28，-1.14±0.35，-2.09±0.45，-2.19±0.32，(-0.94±0.42)℃；6 h后分别降温-1.32±0.34, -1.45±0.41, -2.49±0.49，-1.78±0.51，(-1.21±0.29)℃，差异显著(P<0.05) 。比较同组药后6 h与2 h的降温作用发现，阿司匹林解热药效作用下降较快，差异显著(P<0.05)；丁香酚药效作用时间较为持久，但无增加或下降差异；AEE 0.65 g·kg-1药效快速持久，降温作用增加，差异显著（P<0.05)。药后6 h, AEE 0.65 g·kg-1解热降温作用明显强于阿司匹林和丁香酚，差异极显著(P<0.01)。发热模型组中下丘脑及血浆中cAMP的含量与腹中隔区、血浆中AVP含量较正常对照组高。与发热模型组相比，AEE 0.32, 0.48和0.65 g·kg-1组、阿司匹林0.27 g·kg-1组、丁香酚0.24 g·kg-1组中腹中隔区中AVP含量明显下降，而血浆中AVP含量明显升高，下丘脑中cAMP的含量明显降低，血浆中cAMP的含量变化不明。结论 AEE的解热作用药效快速持久，明显优于阿司匹林与丁香酚, 其解热机制可能通过改变下丘脑中cAMP的含量和腹中隔区、血浆中AVP含量而发挥作用。
  • 论著
    基质金属蛋白酶抑制剂GM6001对肺炎链球菌性脑膜炎模型大鼠的脑保护作用
    刘心洁;王玉珍;胡瑞梅;刘华卫;郭 静
    2011, 25(2): 156-161. https://doi.org/0.3867/j.issn.1000-3002.2011.02.006
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    目的 探讨基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂GM6001对细菌性脑膜炎的脑保护作用。方法 ① 短期治疗实验 大鼠小脑延髓池穿刺注入1 μl 肺炎链球菌菌悬液，制备脑膜炎模型；头孢曲松组大鼠造模后24 h开始sc给予头孢曲松100 mg·kg-1, 共2 d；头孢曲松+GM6001组大鼠制备模型后24 h sc给予头孢曲松100 mg·kg-1和ip给予GM6001 65 mg·kg-1共2 d；72 h后观察症状表现，检测脑含水量，测定脑脊液MMP酶活性，并进行脑组织病理学检查。② 长期治疗实验 分组给药和造模同短期治疗实验，给药共14 d；3周后行Morris水迷宫行为测试。结果 ① 短期治疗实验 与正常对照组相比，脑膜炎模型组，头孢曲松和头孢曲松+GM6001组大鼠症状评分明显增加，从0分别增加到（5.0±0.24），（2.1±0.52）和（1.3±0.23）分（P＜0.01）；与模型组相比，头孢曲松和头孢曲松+GM6001组相比症状明显减轻（P<0.01）；与正常对照组相比，模型组、头孢曲松组和头孢曲松+GM6001组MMP-9酶活性也显著升高，从36±24分别升高到1264±98，602±48和405.8±59.8（P＜0.01）；与模型组相比，MMP-9酶活性头孢曲松组和头孢曲松+GM6001组显著降低（P＜0.01）。病理检查发现，模型组大鼠蛛网膜下腔明显扩张，充满大量炎性细胞，血管高度扩张充血，海马和皮质神经元均出现损伤表现；与模型组相比, 头孢曲松组和头孢曲松+GM6001组MMP-9酶活性，海马神经元数目97±23分别增加到112±5和125±18（P＜0.01），皮质神经元数目由129±21分别增加到142±8和157±24（P＜0.01）；脑组织含水量分别由（49.2±1.2）%下降到（48.6±0.8）%和(47.2±1.3)%（P＜0.01）。② 长期治疗实验 与正常对照组相比，模型组Morris水迷宫行为测试大鼠到达平台时间由23±6延长到（49±9）s（P＜0.01）；与脑膜炎模型组相比，经头孢曲松和头孢曲松+GM6001长期治疗14 d后，Morris水迷宫行为测试大鼠到达平台时间则从49±9明显缩短到33±8和（40±8）s（P＜0.01）。结论 基质金属蛋白酶抑制剂GM6001能减轻肺炎链球菌性脑膜炎脑组织的水肿，减少神经元死亡，提高大鼠空间记忆能力，具有神经保护作用。
  • 论著
    侧脑室或鞘内注射NCS-382对七氟烷催眠及镇痛作用的影响
    周美艳;刘亚君;张明阳;杭黎华;邵东华;戴体俊
    2011, 25(2): 162-165. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2011.01.007
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    目的 探讨γ-羟基丁酸(GHB)受体与七氟烷（sevoflurane）催眠及镇痛作用的关系。方法 ① 催醒实验 小鼠ip七氟烷5.5 ml·kg-1催眠后，icv给予NCS-382 0.05，0.25和1.25 mg·kg-1，检测翻正反射消失时间。② 镇痛实验 小鼠分为ip七氟烷2.0 ml·kg-1镇痛和生理盐水2大组，每组再分为ith人工脑脊液（aCSF），NCS-382 0.05，0.25和1.25 mg·kg-1亚组，热板检测热板疼痛指数（HPPT)。③ 扭体实验 小鼠分为sc七氟烷5.5 ml·kg-1镇痛和生理盐水2大组，再分为ith给予aCSF ，NCS-382 0.05，0.25和1.25 mg·kg-1亚组，检测扭体次数。结果 与七氟烷模型组相比，小鼠七氟烷催眠后，icv给予NCS-382 0.05，0.25和1.25 mg·kg-1，可明显缩短翻正反射消失时间，分别提前50, 52 和78 min(P<0.01)。热板法中，ith给予NCS-382对清醒小鼠HPPT无明显影响，但能使麻醉小鼠的HPPT分别降低4.4, 5.7和4.4 s(P<0.01)。扭体实验中，与正常对照组相比，sc给予七氟烷可使小鼠的扭体次数减少14次(P<0.01)，但ith给予NCS-382对清醒及麻醉小鼠扭体次数无明显影响。结论 GHB可能是七氟烷催眠作用和抗热刺激伤害的靶位之一，但与其抗化学刺激和炎症刺激作用可能无关。
  • 论著
    地塞米松对大鼠腰椎骨质量的影响
    陈 艳;刘衍志;朱觉新;黄连芳;陈文双;崔 燎
    2011, 25(2): 166-169. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2011.02.008
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    目的 观察地塞米松(Dex)对大鼠腰椎骨质量的影响。方法 SPF级3月龄SD雌性大鼠，每周尾静脉注射Dex 1，2.5及5 mg·kg-1 2次，共8周。在实验结束前第14, 13天和第4, 3天分别sc四环素和钙黄绿素荧光标记。实验结束时处死大鼠后取材，采用不脱钙骨切片和骨组织形态计量学方法观察和测量第4腰椎骨的显微结构参数；骨密度仪测量第3腰椎的骨矿密度；采用生物力学方法进行第5腰椎的压缩力学检测。结果 与正常对照组相比，所有Dex组体重明显下降，分别下降了14.8%, 16.6%和18.0%(P<0.05)。 骨矿含量和压缩力学检测变化与正常对照组无明显统计学差异。骨小梁数量分别增加了17.2%,13.3%和9.0%，分离度分别减小了19.2%，16.7%和15.1% (P<0.05)，但镜下观察看到小梁细碎，断裂点多且分布不均。动态参数荧光周长百分率明显下降，Dex 1, 2.5和5 mg·kg-1组分别降低49.5%，62.4%和73.2% (P<0.01)；骨形成率分别降低47.0%，66.8%和76.7% (P<0.01)；成骨细胞周长也分别降低了20.0%，49.3%和43.6%(P<0.05, P<0.01)。结论 Dex显著抑制骨形成，骨代谢的失衡致骨的组织成分改变，三维结构变差，但腰椎骨质量还没有明显下降。
  • 论著
    己烯雌酚对人肝微粒体内CYP3A4和CYP2C9酶的抑制作用
    曲衍清;梁 锐;孙德光;房中则;高振明;王立明
    2011, 25(2): 170-175. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2011.02.009
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    目的 体外实验考察己烯雌酚(DES)对细胞色素P450 3A4（CYP3A4）和细胞色素P450 2C9（CYP2C9）活性的抑制作用，以评估DES通过抑制这两个重要的细胞色素P450（CYP）亚型而引发药物药物相互作用的可能性。方法 混合人肝微粒体与不同浓度的DES（或阳性抑制剂）、CYP3A4或CYP2C9的探针底物在37℃条件下孵育相应的反应时间后，用高效液相色谱紫外吸收法观察探针底物的代谢产物的生成率，计算IC50值。选取不同的探针底物浓度（覆盖Km值）和DES浓度（覆盖IC50值）测定出相应的代谢速率，用Lineweaver-Burk作图和Dixon作图来判断可逆抑制类型，计算抑制动力学参数Ki。单点失活法测定DES对CYP3A4和CYP2C9是否有基于机制的抑制。结合Ki值和DES的最大血药浓度（cmax）预测体内产生的药物-药物相互作用。结果 DES对CYP3A4和CYP2C9体现出浓度依赖型的抑制，相应的IC50值分别为7.4±1.0和(3.8±0.1)μmol·L-1。DES对CYP3A4和CYP2C9抑制的Dixon作图的交点都在第二象限，而Lineweaver-Burk作图的交点都在纵轴上，这两方面证据共同证实DES对CYP3A4和CYP2C9抑制属于竞争型抑制。CYP3A4和CYP2C9的Ki值分别为4.4和3.0 μmol·L-1。 DES对CYP3A4和CYP2C9不存在基于机制的抑制。利用DES的cmax计算出对CYP3A4和CYP2C9代谢底物AUC变化倍数分别为4.3和6.2。结论 DES对CYP3A4和CYP2C9的活性有较强的抑制作用，在临床常用的剂量条件下，很容易诱导药物-药物相互作用。
  • 论著
    新型膦酸酯类化合物DHBMGP2的免疫抑制作用
    陈少辉;肖智勇;杨日芳;周文霞;张永祥
    2011, 25(2): 176-181. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2011.02.010
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    目的 从细胞和整体动物水平研究新型膦酸酯类化合物DHBMGP2免疫抑制活性。方法 分离正常BALB/c小鼠脾淋巴细胞，与DHBMGP2共培养72 h，用［3H］TdR掺入法测定淋巴细胞增殖反应；染料排斥法检测24 h细胞存活率，观察淋巴细胞毒性。雄性BALB/c小鼠用二硝基氯苯（DNCB）皮肤致敏2次（间隔1周），制备小鼠迟发型超敏反应模型，初次致敏当天开始ig给药，每天1次，连续10 d，第11天处死动物测定耳肿胀度。雌性BALB/c小鼠足跖sc注射鸡卵清蛋白（OVA）免疫2次（间隔2周），制备致敏模型，首次免疫当天开始ig给药，每天1次，连续4周，每周眼球后静脉丛采血，ELISA法检测血清OVA特异性IgG, IgG1和IgG2a抗体水平，［3H］TdR掺入法检测OVA抗原特异性T细胞反应。结果 DHBMGP2 1~100 μmol·L-1体外应用可明显抑制小鼠脾淋巴细胞增殖反应，对脾淋巴细胞24 h存活率无明显影响。DHBMGP2 20, 40和80 mg·kg-1可以减轻DTH模型小鼠耳肿胀度，耳肿胀度由模型组的（8.1±3.4）mg分别降低为（5.2±2.1），（5.1±1.0）和（5.4±1.3）mg，抑制其迟发型超敏反应。ig给予BMGP2 40和80 mg·kg-1可以明显抑制OVA致敏小鼠抗原特异性T细胞反应，［3H］TdR掺入值由模型组的（975±46）cpm分别降低为（769±30）和（601±45）cpm，但对血清OVA特异性抗体水平无明显影响。结论 DHBMGP2体内外应用对细胞免疫反应具有抑制作用，对体液免疫反应无明显影响。
  • 论著
    地塞米松和淀粉样β蛋白联合作用致大鼠学习记忆能力下降
    姚余有;吴庆四;姬艳丽
    2011, 25(2): 182-187. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2011.02.011
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    目的 研究地塞米松（DEX）和淀粉样β蛋白（Aβ）联合作用对大鼠学习记忆能力的影响。方法 ① 整体实验 SD大鼠摘除肾上腺后，在sc给予DEX 0.2 mg·kg-1〔糖皮质激素（GC）维持对照组〕维持GC水平的基础上，按分组再分别sc给予DEX 1和5 mg·kg-1，Aβ25-35 5 μg, DEX 1+Aβ25-35和DEX 5+Aβ25-35组，Morris 水迷宫检测逃避潜伏期和游泳距离；HE染色观察海马CA1区病理变化。② 体外实验 海马神经元分为正常对照组，DEX 1和10 μmol·L-1组，Aβ25-35 1和5 μmol·L-1组，(DEX 1+Aβ25-35 1), (DEX 1+Aβ25-35 5), (DEX 10+Aβ25-35 1)和(DEX 10+Aβ25-35 5)组，MTT法检测细胞存活率，连续性监测法检测海马神经元乳酸脱氢酶（LDH）释放率；碱性单细胞凝胶电泳检测DEX 10 μmol·L-1组，Aβ25-35 5 μmol·L-1组, DEX 10+Aβ25-35 5和H2O2 100 μmol·L-1组海马神经元拖尾长度。结果 ① 整体实验与GC维持对照组相比，DEX 1 mg·kg-1组的逃避潜伏期和游泳距离差异无统计学意义，DEX 5 mg·kg-1和Aβ25-35组逃避潜伏期和游泳距离有升高趋势，但差异无显著性；DEX+Aβ25-35组逃避潜伏期和游泳距离显著延长(P＜0.05)。与单用DEX和单用Aβ25-35组相比，DEX+Aβ25-35组海马CA1区神经元数目明显减少、排列紊乱、核固缩和浓染。② 体外实验与正常对照组相比，DEX 1和10 μmol·L-1组及Aβ25-35 1 μmol·L-1的细胞存活率以及LDH释放率差异无显著性，Aβ25-35 5 μmol·L-1的LDH释放率升高（P<0.05)；与相同浓度的单用DEX和单用Aβ25-35组相比，同时给予DEX和Aβ25-35后，细胞存活率显著降低，LDH释放率明显升高（P<0.05)。与正常对照组相比，单用DEX 10 μmol·L-1组彗星拖尾长度无明显改变，单用Aβ25-35 5 μmol·L-1彗星拖尾长度显著延长；与单用Aβ25-35组相比，DEX+Aβ25-35组彗星拖尾长度进一步延长〔(11.8±2.3)μm vs (9.8±1.8)μm, P<0.05〕。结论 DEX和Aβ联合作用致鼠学习记忆能力下降和海马组织损伤，此作用可能与DEX直接促进Aβ致海马神经元损伤有关。
  • 论著
    舒尼替尼经线粒体内活性氧引起心肌细胞凋亡
    庄桂宝;韩淑燕;陈衍智;郭 军;李萍萍
    2011, 25(2): 188-192. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2011.02.012
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    目的 探讨舒尼替尼引起心肌细胞凋亡的作用机制。方法 H9C2细胞分别用舒尼替尼0.1, 1和10 μmol·L-1处理24, 48, 72 h, MTT法测定细胞存活率；流式细胞仪分别测定处理24 h细胞的凋亡、细胞内活性氧（ROS）、线粒体膜电位（ΔΨm）水平及胱天蛋白酶3活性。结果 与同一时间点正常对照组相比，舒尼替尼1，10 μmol·L-1处理24, 48, 72 h后，细胞存活率分别明显下降了22%和32%(24 h); 41%和68%(48 h); 62%和82%(72 h)(P<0.05)。与正常对照组相比，舒尼替尼1，10 μmol·L-1作用24 h后，心肌细胞内 ROS水平显著升高(4.41±0.76 vs 8.68±0.74, 3.57±1.45) （P＜0.05），线粒体膜电位下降(309±6 vs 244±28, 174±2)（P＜0.05），胱天蛋白酶3活性升高(0.96±0.13 vs 59.40±13.17, 79.90±0.06)（P＜0.05）及细胞凋亡率增加〔(6.03±0.40)% vs (21.05±5.55)%, (59.05±4.62)%〕（P＜0.05）。结论 舒尼替尼可通过诱导心肌细胞内ROS的产生，经线粒体内途径引起心肌细胞凋亡。
  • 论著
    不同水处理工艺的自来水出厂水中有机物的遗传毒性
    方道奎;余淑苑;张 隽;张 振;周国宏;李思果;吴 辉;翟 卉;唐 非
    2011, 25(2): 201-205. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2011.02.014
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    目的 检测和评价某市6家A, B, C, D, E和F厂采用不同水处理工艺自来水厂出厂水中有机物的遗传毒性。方法 通过鼠伤寒沙门菌致突变实验、微核实验及微量波动实验检测与比较各水样中有机物的致突变性。结果 6家自来水厂出厂水中有机物的鼠伤寒沙门菌致突变实验结果均为阳性；各厂出厂水中有机物诱导的小鼠骨髓细胞微核率由高至低依次为：D>E=A>C>F>B；C厂后加氯单元出水中有机物在每板0.25 L的剂量下，微量波动实验对于TA98，TA100均出现阳性结果，并且各剂量的阳性反应孔存在明显的剂量反应关系(P<0.05)。结论 某市6家自来水厂出厂水中的有机物具有明显的致突变作用，且以移码突变为主；微核实验与Ames实验对水中有机物遗传毒性检测与评价结果基本一致；微量波动实验可提高对水中有机物致突变性检测的灵敏度。
  • 论著
    人支气管上皮细胞5-脂氧合酶介导4-氨基联苯的活化及DNA损伤
    朱宏翔;胡建安;黄 云;武 越;熊敏如
    2011, 25(2): 193-200. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2011.02.013
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    目的 探讨人支气管上皮(HBE)细胞内5-脂氧合酶（5-LOX）对4-氨基联苯（4-ABP）的氧化活化及所致DNA损伤，为LOX作为前致癌物氧化活化的代谢途径提供依据。方法 ① 体外酶系统实验：4-ABP在含有大豆脂氧合酶（SLO）的体外酶体系中反应，用分光光度法检测体系中反应产物生成。② 细胞实验：4-ABP 100~800 μmol·L-1染毒HBE细胞，MTT法检测HBE细胞存活率；Western印迹法检测5-LOX蛋白表达；单细胞凝胶电泳检测DNA损伤。同时，检测特异性5-LOX抑制剂AA861对5-LOX蛋白表达和多种酶抑制剂对细胞存活率和DNA损伤的影响。结果 在过氧化氢参与下，SLO可以协同氧化4-ABP，LOX抑制剂去甲二氢愈创木酸可抑制该协同氧化作用。4-ABP可以使HBE细胞内5-LOX蛋白表达增加，AA861对5-LOX蛋白表达没有影响；4-ABP 400 μmol·L-1可以使HBE细胞产生明显的DNA损伤，彗星细胞的阳性率达47.7%（P<0.01)，AA861和萘普生可以抑制该浓度4-ABP所致的DNA损伤，最大保护率分别为58.1%和21.7%。结论 4-ABP上调HBE的5-LOX蛋白表达。5-LOX可能通过介导4-ABP协同氧化，导致DNA损伤，这可能是4-ABP致癌的机制之一。
  • 论著
    抗肿瘤化合物MC002的活性代谢产物雷公藤内酯醇在大鼠体内药代动力学与组织分布
    刘萍霞;刘频健;庄笑梅;王 娟;张玉杰;张振清;阮金秀
    2011, 25(2): 206-210. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2011.02.015
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    目的 探讨抗肿瘤前药MC002的活性代谢产物雷公藤内酯醇（TP）在大鼠体内的药代动力学和组织分布。方法 SD大鼠iv给予MC002 0.25~2.25 mg·kg-1，于不同时间点采集血样；另SD大鼠iv给予MC002 0.75 mg·kg-1后于5, 15, 30和90 min后采集心、肝、脾、肺、胃等组织样品和血样。应用高效液相色谱-质谱联用方法测定全血和组织中TP的含量。DAS 2.0软件计算相关药代动力学参数。结果 雄性SD大鼠iv给予MC002 0.25, 0.75和2.25 mg·kg-1后，MC002在大鼠体内迅速转化为活性代谢产物TP，cmax分别为105±2, 257±74和（747±154）μg·L-1；AUC分别为1827±151，5604±1141和（16 833±3654）μg·min·L-1，与MC002给药剂量呈线性正相关，消除半衰期分别为31.7±7.3，23.8±3.4和（19.2±2.5）min。大鼠iv给予MC002 0.75 mg·kg-1后5 min，大鼠各组织活性代谢产物TP含量达到最高，30 min后浓度大幅下降。结论 MC002在大鼠体内迅速转化为活性代谢产物TP。在MC002 0.25, 0.75和2.25 mg·kg-1范围内，活性代谢产物TP代谢符合线性药动学特点，TP在大鼠体内广泛分布，快速消除。
    • 综述
  • 综述
    电压依赖性阴离子通道在线粒体依赖性细胞凋亡中作用的研究进展
    杨 渊;钟才高
    2011, 25(2): 211-215. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2011.02.016
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    电压依赖性阴离子通道（VDAC）是线粒体外膜上含量极为丰富的孔状蛋白，是细胞内代谢物分子进出线粒体的必经通道，VDAC的功能状态与线粒体的代谢和功能关系十分密切。VDAC的异常通常会引发线粒体功能紊乱，导致ATP水平或转膜电位下降、细胞色素c释放等凋亡程序的启动。VDAC可与许多物质相互作用而发挥诱导细胞凋亡或抑制细胞凋亡的效应，从而在线粒体依赖性细胞凋亡途径中有着十分重要的作用。VDAC对细胞凋亡的影响机制可应用于药物治疗靶点、外源化学物毒性机制的研究，因此，VDAC的作用是近年来外源化学物所致细胞凋亡机制研究领域中的热点问题。
  • 综述
    淋巴结病理学检查在药物安全性评价中的特点和意义
    刘兆华;刘 峰;武传涛;刘兆平
    2011, 25(2): 216-219. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2011.02.017
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    淋巴结（LN）是重要的外周免疫器官，免疫应答发生的场所。LN形态结构的改变可敏感提示药物免疫毒性的有无，表明LN毒性病理学评价是免疫毒性筛选的有力手段。本文综述了LN复杂的生理结构和毒性病理学变化特点，并阐述了LN病理检查在药物安全性评价中的作用和意义。
  • 综述
    靶向自噬途径作为亨廷顿舞蹈病的潜在治疗策略
    蒋小岗;邬君超;林 芳;秦正红
    2011, 25(2): 220-222. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2011.02.018
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    亨廷顿舞蹈病的病理特征是神经元内存在突变亨廷顿蛋白聚集体，自噬是清除突变亨廷顿蛋白的重要途径之一。深入研究自噬形成分子调控机制对于治疗亨廷顿舞蹈病有重要意义。自噬可通过抑制哺乳动物西罗莫司(雷帕霉素)靶蛋白（mTOR）活性来调节，同时，自噬也受非mTOR依赖途径的调控。通过调节这两条途径可加速突变亨廷顿蛋白的清除，进而降低突变亨廷顿蛋白毒性作用。本文综述了5条能够调节自噬作用的途径的研究进展。
    • 论著
  • 论著
    黄芩茎叶黄酮对大鼠缺血性记忆障碍和神经炎症的作用
    王玉梅;刘永平;曹 凯;商亚珍
    2011, 25(2): 135-140. https://doi.org/10.3867/j.issn.1000-3002.2011.02.002
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    目的 探讨黄芩茎叶黄酮（SSF）对大鼠缺血性记忆障碍和神经炎症的作用。方法 雌性SD大鼠双侧颈总动脉永久结扎2个月制备慢性脑缺血记忆障碍模型，脑缺血大鼠造模后于手术第35天ig给予SSF 17.5, 35和70 mg·kg-1，连续38 d。通过Morris水迷宫检测大鼠学习记忆能力、免疫组化法测定皮质和海马星形胶质细胞中神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)表达及酶联免疫吸附（ELISA）法测定皮质中白细胞介素-β（IL-1β）, IL-8, IL-10和肿瘤坏死因子α（TNF-α）含量。结果 与假手术组相比，脑缺血模型组大鼠的再学习能力和记忆保持能力显著降低，到达平台的潜伏期显著延长（P<0.01），在目标象限的游泳路程显著缩短（P<0.01）；皮质和海马内星形胶质细胞GFAP的表达显著增加（P<0.01）；皮质中IL-1β, TNF-α和IL-8水平明显增加（P<0.01），IL-10水平显著降低（P<0.01）。SSF 17.5, 35和70 mg·kg-1均能不同程度地改善脑缺血引起大鼠再学习能力和记忆保持能力障碍，明显缩短到达平台的潜伏期（P<0.05），延长大鼠在目标象限的游泳路程（P<0.05）；抑制皮质和海马内星形胶质细胞GFAP的表达（P<0.05）；明显降低皮质中IL-1β, TNF-α和IL-8含量，提高IL-10的水平。结论 SSF对大鼠脑缺血性记忆障碍和神经炎症具有明显的改善作用，其作用机制可能是抑制星形胶质细胞增生和脑内炎性细胞因子的生成。