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• 2007年, 第21卷, 第5期
  刊出日期：2007-10-25

    

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  论著
  综述
  

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论著
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  论著

  冈田酸对培养的大鼠三叉神经元电压门控性钾和钙通道的调节

  谢 红;曹雪红;明章银;曹雪松;雷 刚;李 芬;刘长金;刘烈炬;

  2007, 21(5): 369-376.

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  目的 通过研究冈田酸对大鼠三叉神经元电压门控性钾、钙电流的影响，探讨磷酸酯酶在细胞信号转导中的调节作用。方法 采用全细胞膜片钳方法。结果 冈田酸1 μmol·L^-1对瞬时外向钾电流（I_A）的抑制率为28.6%，对延迟整流钾电流（I_K）和钙电流（I_Ca）的增加率分别为22.7%和20.0%。冈田酸1 μmol·L^-1使IA和IK的激活曲线以及IA的失活曲线发生超级化位移，对ICa激活和失活曲线的影响没有统计学意义。结论 ① 蛋白丝/苏氨酸磷酸酯酶1和2A可能参与了大鼠三叉神经节神经元电压门控性钾和钙通道的调节。② 电压门控性钾和钙通道对蛋白丝/苏氨酸磷酸酯酶1和2A的去磷酸化反应表现出不同的依赖性。
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  论著

  三环哌酯对海马脑片神经元烟碱受体及谷氨酸能兴奋性突触传递的阻断作用

  胡 琦;刘振伟;刘传缋

  2007, 21(5): 393-398.

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  目的 研究中枢抗胆碱药三环哌酯（TCPN）对海马脑片神经元烟碱受体（nAChR）及谷氨酸能兴奋性突触传递的阻断作用。 方法 采用海马脑片盲法全细胞记录技术，以自发兴奋性与抑制性突触后电流（sEPSC和sIPSC）为观测指标。 结果 TCPN（10～500 μmol·L^-1）浓度依赖地对抗nAChR激动剂碘化二甲基苯基哌嗪（DMPP）增强海马脑片CA1锥体神经元sEPSC的作用，500 μmol·L^-1完全阻断DMPP的增强作用。同时，TCPN浓度依赖地直接抑制神经元的sEPSC。但TCPN不抑制神经元的sIPSC，也不阻断DMPP对sIPSC的增强作用。结论 TCPN对海马脑片神经元突触传递的影响具有双重作用，既能通过阻断谷氨酸能突触前末梢nAChR而抑制sEPSC，同时还能直接抑制sEPSC。
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  论著

  δ阿片受体激活诱导心肌细胞增殖的信号转导途径

  赵 敏;王洪新;崔 蕾

  2007, 21(5): 377-380.

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  目的 研究δ阿片受体激活剂D-丙（2）-D-亮（5）脑啡肽（DADLE）诱导心肌细胞增殖的可能信号途径。方法 体外培养乳大鼠心肌细胞，采用结晶紫法和［³H］TdR检测心肌细胞的增殖；Western印迹法测心肌细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化水平。结果 DADLE 1 μmol·L^-1增强心肌细胞ERK磷酸化，促进心肌细胞增殖，δ阿片受体抑制剂纳曲吲哚10 μmol·L^-1，蛋白激酶C（PKC）特异性抑制剂星形孢菌素1 μmol·L^-1和ERK特异性抑制剂U0126 10 nmol·L^-1明显降低ERK磷酸化水平，抑制DADLE的促心肌细胞增殖作用。结论 DADLE可能通过δ阿片受体活化PKC，进而激活有丝分裂原激活蛋白激酶ERK通路诱导心肌细胞增殖。
  
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  论著

  大鼠肝星状细胞中多种细胞色素P450亚型的表达

  廖长秀;汪 晖;张 春;平 洁

  2007, 21(5): 404-409.

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  目的 采用改良的肝星状细胞(HSCs)体外分离和纯化技术，观察刚分离的大鼠HSCs中细胞色素P450（CYP450）亚型的表达，初步探讨CYP450同工酶在HSCs生理功能和激活中的作用。方法采用链霉蛋白酶/胶原酶序贯灌流和Nycodenz密度梯度离心方法，分离和纯化大鼠HSCs，半定量RT-PCR法检测HSCs和肝细胞内多种与视黄醇代谢相关的CYP450亚型mRNA的表达。结果 HSCs的得率为每肝（0.8～1.2）×10⁷。刚分离的大鼠HSCs中均能检测到CYP1A1, CYP1B1, CYP2B1/2和CYP2E1 mRNA表达，其中，HSCs中CYP1A1 mRNA及CYP1B1 mRNA表达量接近甚至高于同一个体肝细胞中的表达水平。但CYP3A1 mRNA未检测到。结论 刚分离的大鼠HSCs可较高水平地表达多种与视黄醇代谢相关CYP450亚型，提示HSCs中CYP450亚型可能参与了HSCs的生理功能调节和激活过程。
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  论著

  羊角拗苷对豚鼠心室肌细胞内游离钙离子浓度的影响

  邱奕宁;简 珊;彭其斌;戴红梅;龙利红;王 芳;吕家高;姚伟星;陈建国

  2007, 21(5): 381-384.

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  目的 观察羊角拗苷（Div）对豚鼠心室肌细胞内游离钙离子（［Ca²⁺］_i）浓度的影响，以探讨Div正性肌力作用的机制。方法 Fura-2/AM荧光探针标记豚鼠心室肌细胞，应用荧光离子成像系统观察Div 800 nmol·L^-1对心室肌细胞［Ca²⁺］_i的影响。结果 在正常台氏液中，Div使心室肌细胞［Ca²⁺］_i显著升高(243±36)%，在无钙液中对［Ca²⁺］_i无明显影响。在无Na⁺、无K⁺台氏液中，Div 使［Ca²⁺］_i升高(96±20)%。给予L型钙通道阻滞剂CdCl₂ 100 μmol·L^-1预处理后，Div 仍使［Ca²⁺］_i升高(63±10)%。给予T型钙通道阻滞剂NiCl₂ 40 μmol·L^-1预处理后，Div引起的［Ca²⁺］_i升高基本被阻断。结论 体外应用Div 800 nmol·L^-1时使豚鼠心室肌细胞［Ca²⁺］_i升高，该升高作用依赖于细胞外Ca²⁺的存在，可能主要由T型钙通道介导，L型钙通道和Na⁺-Ca²⁺交换蛋白亦参与其中。其正性肌力作用与心室肌细胞［Ca²⁺］_i升高有关。
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  论著

  阿魏酸钠对淀粉样β蛋白片段1～40引起的大鼠海马MAP激酶信号传导通路及凋亡蛋白表达的影响

  闫恩志;金 英;范 莹;杨 菁;宗志红;齐志敏

  2007, 21(5): 385-392.

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  目的 观察阿魏酸钠(SF)是否对淀粉样β蛋白(Aβ)所致的海马损伤具有保护作用及其信号转导机制。方法 大鼠灌胃给予SF(50，100和250 mg·㎏^-1)，连续应用3周，左侧脑室内单次注射Aβ_1-40(10 μL，1.0 mmol·L-1)制备大鼠痴呆动物模型，注射后6 h，取海马CA1区。Western印迹观察有丝分裂原活化蛋白p38(p38 MAP) 激酶、丝裂原激活的蛋白激酶的激酶4(MKK4)、c-Jun氨基末端激酶(JNK1/2)、P53蛋白、Fas L和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase 3)蛋白表达。应用caspase 3活性测定试剂盒分析caspase 3活性变化。结果 脑室内注射Aβ_1-40可引起大鼠海马CA1区磷酸化p38 MAP激酶表达明显增加，从正常0.127±0.018增加到0.95±0.12(n=4, P<0.01)。也可使磷酸化MKK4和JNK1/2表达明显增加。这些MAPK信号传导通路改变伴随有促凋亡蛋白P53和Fas L表达明显增加，caspase 3蛋白表达和活性均明显增加，P53从正常0.053±0.012增加到0.30±0.07(n=4, P<0.01)， Fas L从正常0.25±0.04增加到0.51±0.05(n=4, P<0.01)， caspase 3从正常0.036±0.007增加到0.63±0.041(n=4, P<0.01)，caspase 3活性从正常0.38±0.04增加到0.86±0.09(n=4, P<0.01)。 SF(50、100和250 mg·kg^-1)连续应用3周，能明显抑制Aβ_1-40引起的p38 MAP激酶、磷酸化MKK4和JNK1/2表达明显增加，同时促凋亡蛋白p53和Fas L表达明显增加，降低caspase 3的活性。结论 SF通过抑制Aβ_1-40引起的p38 MAP激酶和JNK1/2信号传导通路，产生抗凋亡作用，保护海马免除Aβ_1-40引起的神经毒性。
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  论著

  侧脑室或鞘内注射烟碱对恩氟烷催眠和镇痛作用的影响

  巩春智;李惠萍;戴体俊;曾因明

  2007, 21(5): 399-403.

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  目的 初步分析恩氟烷的催眠和镇痛作用与神经元烟碱受体之间的关系。 方法 催醒实验：小鼠ip恩氟烷2.2 mL·kg^-1，翻正反射消失1 min后，分别脑室注射烟碱10，20和40 μg(5 μL), 记录翻正反射恢复时间（即睡眠时间）。镇痛实验：①甲醛实验：小鼠ip恩氟烷0.5 mL·kg^-1，5 min后分别鞘内注射烟碱5，10和15 μg(5 μL)，再5 min后于足底皮下注射2%甲醛溶液20 μL，记录60 min内小鼠舔被注射足的累积时间。②热板实验：给药方法同甲醛实验，于注射烟碱后5，10，15，20和25 min记录小鼠足部接触热板至开始添后足的时间作为后足痛阈。 结果 脑室注射烟碱能明显减少恩氟烷催眠小鼠的睡眠时间；鞘内注射烟碱不能拮抗甲醛实验中恩氟烷的镇痛作用，但可拮抗热板实验中恩氟烷的镇痛作用。结论 神经元烟碱受体可能是恩氟烷催眠作用的重要靶位之一；也可能是恩氟烷对热刺激镇痛作用的重要靶位之一，而非对化学、炎性刺激镇痛作用的靶位。
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  论著

  祛风息痛丸对大鼠佐剂性关节炎的治疗作用

  牛拴成;张轩萍;杨彩红;王 洁;张明升;寇立朝;寇随林

  2007, 21(5): 422-426.

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  目的 观察祛风息痛丸对佐剂性关节炎的治疗作用，为其临床治疗类风湿性关节炎提供实验依据。方法 建立佐剂性关节炎大鼠模型，采用玻璃容器法测定大鼠原发性和继发性足爪肿胀度。采用酶联免疫吸附试验测定血清白细胞介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子α（TNFα）含量。结果 祛风息痛丸0.26，0.78 和2.34 g·kg^-1连续灌胃3 d显著抑制佐剂性关节炎大鼠原发性足爪肿胀，对致炎后18 h的肿胀抑制率分别为21.4%，36.8%和65.0%。同剂量祛风息痛丸连续灌胃30 d对佐剂性关节炎大鼠继发性即非致炎侧关节肿胀具有明显的抑制作用，并可明显降低多发性关节炎病变评分，中、大剂量可明显降低血清IL-1和TNFα含量。结论 祛风息痛丸对实验性佐剂性关节炎具有治疗作用。
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  论著

  低剂量氢醌、甲醛及过氧化氢刺激人胚肺成纤维细胞适应性反应的共同差异蛋白的表达

  李习艺;庄志雄;刘建军;卫秦芝;黄海燕;杨晓华

  2007, 21(5): 410-415.

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  目的 研究低剂量氢醌(HQ)、甲醛(FA)及过氧化氢(H₂O₂)刺激引起的细胞耐受与适应反应是否存在共同机制。方法 利用已建立的HQ, FA及H₂O₂诱导人胚肺成纤维细胞MRC-5适应性反应模型，分别选择能诱导产生适应性反应的低剂量和致死剂量的HQ, FA及H₂O₂交叉染毒，Alamar Blue还原率检测细胞增殖。适应剂量HQ，FA及H₂O₂处理细胞后，二维凝胶电泳（2-DE）分离细胞总蛋白，图像分析后选取共同变化的差异蛋白点进行质谱鉴定。结果 MRC-5细胞交叉染毒结果发现，低剂量HQ预刺激后再给予致死剂量FA或H2O2刺激，以及低剂量FA或H₂O₂预刺激后再给予致死剂量HQ刺激，其Alamar Blue还原率均较单独用致死剂量HQ，FA或H₂O₂刺激增高。低剂量HQ，FA和H₂O₂刺激MRC-5细胞后2-DE图谱图像分析发现，对照组MRC-5细胞检测到1519±154个蛋白点，低剂量HQ组为1551±172个，低剂量FA组为1572±179个，低剂量H₂O₂组为1429±159个，凝胶匹配后发现，染毒后出现4个共同消失的蛋白点，7个新增蛋白点，经肽质量指纹图谱和串联质谱鉴定了其中6个蛋白点。已鉴定的蛋白包括二磷酸核苷激酶B，蛋白磷酸酶PP1-β催化亚基，Ufm1结合酶1，肌苷-5′-单磷酸脱氢酶，α晶状体球蛋白B链，巯氧还蛋白过氧化物酶1，这些蛋白功能涉及氧化应激、细胞骨架、蛋白折叠等各个方面。结论 HQ, FA和H₂O₂交叉染毒可相互诱导适应性反应；低剂量HQ, FA和H₂O₂可诱导多种共同蛋白的表达。
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  论著

  非律平和制霉菌素对人羊膜上皮细胞鞘脂类代谢的影响

  刘广义;马小琼;沈 静;董正伟;杨 军

  2007, 21(5): 416-421.

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  目的 研究脂类干扰剂非律平和制霉菌素对人羊膜上皮细胞鞘脂类代谢的影响是否相同。方法应用基质辅助激光解吸附飞行时间质谱分析方法分析不同剂量非律平和制霉菌素对人FL细胞株鞘脂类代谢的影响。结果 非律平和制霉菌素均可影响FL细胞鞘脂类代谢，但是非律平（0.2 和10 μmol·L^-1）诱导了多种新的神经酰胺类分子的合成，推测主要影响神经酰胺类分子的代谢。而制霉菌素（0.054和0.108 μmol·L^-1）在诱导了新的神经酰胺分子合成的同时，还导致鞘磷脂含量的增高，0.108 μmol·L^-1可诱导更多神经酰胺分子的合成，推测制霉菌素可能对鞘磷脂类分子和神经酰胺类分子的代谢都有影响。结论 非律平和制霉菌素均干扰鞘脂类代谢，但二者的靶点可能不同。
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  论著

  当归芍药散活性部位DSS-A-N-30对大鼠离体子宫平滑肌收缩的影响

  刘国云;迟晓丽;马 渊;周文霞;尚玮玮;乔善义;张永祥;刘 超

  2007, 21(5): 427-433.

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  目的 观察当归芍药散提取部位DSS-A-N-30对离体子宫平滑肌收缩的影响，并探讨其可能的作用机制。方法 制备离体大鼠子宫肌条，观察DSS-A-N-30对子宫平滑肌自发性收缩，子宫收缩激动剂诱发的子宫平滑肌条剧烈收缩，KCl致子宫平滑肌条强直收缩及缩宫素(催产素)在无钙平衡盐溶液中致子宫平滑肌条持续收缩的影响。结果 DSS-A-N-30（141.5，283和566 mg·L^-1）可以显著抑制子宫平滑肌的自发性收缩；对缩宫素（10 IU·L^-1）、前列腺素F2α（1 mg·L^-1）和乙酰胆碱（10 μmol·L^-1）引起的子宫平滑肌剧烈收缩有抑制作用；对KCl（60 mmol·L^-1）引起的子宫平滑肌强直收缩无明显作用；对缩宫素（10 IU·L^-1）在无钙平衡盐溶液中引起的子宫平滑肌条持续收缩有显著抑制作用。结论DSS-A-N-30可能主要通过抑制细胞内钙库释放而松弛子宫平滑肌，对子宫平滑肌收缩产生直接的抑制作用。提示DSS-A-N-30是当归芍药散的活性部位之一，有可能开发为新型痛经治疗药物。
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  论著

  卡维地洛对顺铂致大鼠急性肾衰竭的预防作用

  李春媚;赵 钰;阮颖新;刘素雁;朱兆杰

  2007, 21(5): 434-437.

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  目的 观察卡维地洛对顺铂致大鼠急性肾衰竭的影响，并初步探讨其作用机制。方法 Wistar大鼠给予卡维地洛5，15和30 mg·kg^-1，ig，每日1次，连续6 d，于d 3单次ip顺铂10 mg·kg^-1。于d 6测定血清尿素氮（BUN）和肌酐（SCr）含量, 尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）活性, 肾组织丙二醛（MDA）含量、超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性；苏木素-伊红染色观察肾脏病理改变。结果 顺铂组大鼠血清BUN和SCr含量升高，尿NAG活性升高，肾组织MDA水平增加，SOD和GSH-Px水平降低，肾脏病理改变明显。预先给予卡维地洛5和15 mg·kg^-1可明显逆转上述改变，但加大剂量至30 mg·kg^-1时效应反而降低。结论 在一定剂量范围内，卡维地洛可能通过减少活性氧产生，增加抗氧化酶活性而减轻顺铂所致急性肾衰竭。
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  综述

  人葡糖醛酸基转移酶介导的黄酮Ⅱ相代谢研究进展

  谢升谷;尤琳雅;曾 苏

  2007, 21(5): 438-443.

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  人葡糖醛酸基转移酶（UGT）同工酶在黄酮类化合物Ⅱ相代谢反应中呈重要的作用。本综述总结了近年来国内外学者对黄酮类化合物Ⅱ相代谢中UGT的研究情况，包括各同工酶间的底物差异，结构-代谢活性关系，基因多态性的影响以及黄酮对UGT调控的研究。结果表明, 人UGT1A1, 1A3, 1A8, 1A9, 1A10和2B15主要参与了广泛黄酮类化合物的葡醛酸结合反应，而UGT1A5, 1A7和2B7对黄酮代谢的作用有待于进一步研究证明，UGT的基因多态性、结构代谢关系、调控机制为生物黄酮的合理利用以及此类化合物的合理药物设计提供了重要的参考依据。
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  综述

  体外细胞三维培养技术在药理毒理学研究中的应用

  盛治国;郭家彬;彭双清

  2007, 21(5): 444-448.

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  体外细胞三维培养技术能模拟体内细胞之间以及细胞胞外基质间信号转导的微环境，既能保留体内细胞微环境的物质结构基础，又可体现细胞培养的直观性及条件可控性。近年来，体外细胞三维培养技术在药理毒理学研究中有着广泛应用，是外源化合物遗传毒性、肿瘤多细胞耐药、抗肿瘤药物高通量筛选、皮肤毒理学研究以及药物代谢与毒性试验等研究的有力工具。本文就体外细胞三维培养技术在药理毒理学研究中的应用作简要综述。