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• 2004年, 第18卷, 第5期
  刊出日期：2004-10-25

    

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  应用抑制消减杂交技术筛选动脉粥样硬化相关基因

  山丽梅;张锦超;崔文玉;俞炜源;汪 海

  2004, 18(5): 371-378.

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  目的 筛选动脉粥样硬化(AS)相关基因。方法 通过菌落原位杂交技术筛选用抑制消减杂交法构建的传代培养前后牛主动脉内皮细胞差异表达基因消减cDNA文库，用聚合酶链反应方法进一步筛选出有插入片段的阳性克隆，将阳性克隆进行DNA测序和同源性比较分析。建立兔AS模型，采用RNA点杂交技术鉴定部分筛选到的cDNA序列的AS相关性。结果 从消减文库中随机挑取的750个白色克隆中筛选出88个阳性克隆，DNA测序获得61个cDNA序列，其中26个为已知牛基因序列，19个与已知人基因具有高度同源性，其他16个是未知基因片段。通过基因同源性分析，选择部分cDNA序列进行组织表达差异及其与AS病变的关系分析，结果表明，转录调节因子DEAD-box，Ⅻa因子抑制蛋白，淋巴调适蛋白和转位复合蛋白β基因为AS相关基因。结论 这4种基因为本文首次报道的AS相关基因。
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  论著

  2,5-己二酮对大鼠神经组织微管含量的影响

  张天亮;赵秀兰;谢克勤;朱振平

  2004, 18(5): 385-389.

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  目的 初步探讨2,5-己二酮的神经毒性是否与微管含量有关。方法 Wistar雄性大鼠，2,5-己二酮200和 400 mg·kg^-1，ip, 连续8周（每周5 d），取大脑、脊髓、坐骨神经组织匀浆，制备各组织上清和沉淀，采用SDSPAGE和Western印迹方法检测α-管蛋白、β-管蛋白的相对含量。结果 2,5-己二酮 200和400 mg·kg^-1，ip，后大脑沉淀和上清中的管蛋白含量相当于对照组的87%～114%，没有显著性变化。脊髓沉淀中管蛋白的含量为对照组的88%～105%，200 mg·kg^-1组上清中α-管蛋白、β-管蛋白的含量相当于对照组的59%(P<0.05) 和47%(P<0.01)，400 mg·kg^-1组为126%(P<0.05)和156%(P<0.01)；坐骨神经沉淀中的含量相当于对照组的88%～109%，上清中的含量均明显降低（P<0.01），相当于对照组的22%～70%。结论 2,5-己二酮导致大鼠脊髓和坐骨神经中管蛋白含量的变化，其含量改变与2,5-己二酮的外周神经毒性有关。
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  综述

  叠氮钠造成脑线粒体损伤模型的研究现状

  孙晓芳;王 巍

  2004, 18(5): 396-400.

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  现已证明，线粒体缺陷与阿尔茨海默病（AD）的发生密切相关，其中AD患者细胞色素C氧化酶（COX）活性的降低明显且特异。叠氮钠（NaN₃），一种特异性COX抑制剂，可以损伤线粒体活性，建立具有部分类似AD病理改变的动物和细胞模型。它可以导致动物学习记忆功能障碍，其可能的机制包括细胞骨架结构破坏，Aβ沉积，氧化损伤，离子内稳态破坏，细胞膜损伤以及神经递质异常。NaN₃造成的脑线粒体损伤模型为AD机理和治疗药物的研究提供了新的途径。
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  人参皂苷Rg1对脂多糖抑制的U251细胞株脑啡肽酶表达的影响

  罗焕敏;邓 惠;黄 丰;肖 飞;章佩芬;李晓光;高 勤;翁 文

  2004, 18(5): 356-359.

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  目的 为寻找治疗阿尔茨海默病的药物及方法，探讨人参皂苷Rg1对脂多糖(LPS)诱导的U251细胞株脑啡肽酶(NEP)表达的影响。方法 应用MTT比色法检测一定剂量LPS（100 mg·L^-1）和不同浓度人参皂苷Rg1(2.5，5和10 μmol·L^-1)对U251细胞存活率的影响，应用RT-PCR观察细胞中NEP表达的变化。结果 LPS 100 mg·L^-1作用于U251细胞株，U251细胞存活率降低，细胞内NEP的表达下降。人参皂苷Rg1能提高LPS诱导的U251细胞的存活率，使细胞内NEP的表达增高。结论 人参皂苷Rg1对LPS造成的细胞毒性具有一定的保护作用，并可减轻LPS对细胞内NEP表达的抑制。
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  肝纤维化状态下小肠药物代谢功能的改变

  胡小玲;汪 晖;吴基良;廖长秀

  2004, 18(5): 379-384.

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  目的 探讨肝纤维化时小肠药物代谢功能的变化，为合理用药提供依据。方法 在大鼠肝纤维化模型上，测定小肠粘膜上皮细胞药物代谢酶、抗氧化酶及膜流动性变化，并与急性肝损伤、慢性肝硬化大鼠小肠相关指标进行比较。结果 与正常对照组相比，肝纤维化大鼠小肠粘膜上皮细胞药物代谢Ⅰ相酶红霉素N-脱甲基酶（CYP3A）、7-乙氧异噁唑O-脱乙基酶（CYP1A1）和苯胺羟化酶（CYP2E1）活性分别增加2.2，0.6和0.3倍，而Ⅱ相酶葡糖醛酸转移酶（UDPGT）和α-π-谷胱甘肽S-转移酶（GST）活性则分别减少15%，43%和57%，同时膜脂质过氧化产物增加，抗氧化酶活性减弱，膜流动性降低。急性肝损伤时，上述指标无明显变化，而肝硬化时上述指标与肝纤维化组变化一致，并进一步增强。结论 肝纤维化可影响小肠粘膜上皮细胞药物代谢功能，使Ⅰ相氧化功能增强，Ⅱ相结合反应减弱。小肠抗氧化功能降低可能与Ⅰ相氧化代谢增强有关。
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  肝脏体外模型及其在毒理学方面的应用

  蔡 燕;宫丽崑;任 进

  2004, 18(5): 390-395.

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  肝脏体外模型发展很快并日趋成熟。目前，常用的肝脏体外模型包括原代肝细胞模型、离体肝脏模型、肝脏切片模型、肝细胞系模型、亚细胞模型及基因工程细胞模型等，其中原代肝细胞模型最为常用。上述模型除了可以应用于药物肝脏毒性机制的研究之外，还可以用于药物毒性的高通量筛选。在今后的研究中，如何改善肝脏体外模型的培养条件及完善药物肝脏毒性研究体系是急需解决的课题。
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  论著

  褪黑素对苯妥英诱发胚胎脑组织氧化性损伤的拮抗作用

  吴纯启 王爱平;廖明阳;王治乔

  2004, 18(5): 352-355.

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  目的 研究褪黑素(MT)对苯妥英（Phe）诱发的胚胎脑组织氧化性损伤有无保护作用。方法 妊娠Wistar母鼠于妊娠（GD_11～14）ig 0和100 mg·kg^-1 Phe，40 mg·kg^-1 MT及40 mg·kg^-1 MT＋100 mg·kg^-1 Phe；GD₁₅脱颈椎处死动物，测定胎鼠脑组织各种与氧化性损伤有关的指标。结果 妊娠期染毒Phe导致胚胎脑组织H₂O₂水平升高，脂质过氧化和蛋白质氧化产物增加，超氧化物岐化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性下降, 总还原型谷胱甘肽(GSH)含量及总抗氧化力降低。妊娠期MT处理减少正常胎鼠脑中H₂O₂及产率；同时MT和Phe共同处理可阻断Phe诱发的氧化性损伤，GSH耗竭和抗氧化酶活性的下降。结论 MT对Phe诱发的胎鼠脑组织氧化性损伤有一定的拮抗作用。
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  曲马朵对吗啡所致小鼠僵住症的影响

  陆 颖;韩 容;梁建辉

  2004, 18(5): 360-364.

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  目的 观察曲马朵是否对吗啡所致小鼠僵住症产生影响及其作用机制。方法 采用“抓棒”实验测定小鼠的僵住持续时间。结果 ①曲马朵在10～90 mg·kg^-1范围内不能诱发小鼠产生僵住症，但呈剂量依赖性抑制40 mg·kg^-1吗啡诱发的小鼠僵住症；②氟西汀（20, 30和40 mg·kg^-1）、吗氯贝胺（12.5，25，50 mg·kg^-1）、5-羟色氨酸（12.5，25和50 mg·kg^-1）增强曲马朵抑制吗啡所致小鼠僵住症的作用；③对氯苯丙氨酸（300和350 mg·kg^-1）拮抗曲马朵对吗啡所致小鼠僵住症的抑制作用。结论 中枢5-HT能神经系统参与曲马朵对吗啡所致小鼠僵住症的抑制作用。
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  可溶性鸡Ⅱ型胶原对大鼠胶原性关节炎的免疫治疗作用

  卢延旭;陈敏珠

  2004, 18(5): 365-370.

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  目的 考察可溶性鸡Ⅱ型胶原（SCCⅡ）对大鼠胶原性关节炎（CIA）的免疫治疗作用及机制。方法 检测CIA大鼠血清抗Ⅱ型胶原（CⅡ）抗体、腹腔巨噬细胞（PM_Φ）与滑膜细胞产生白介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子α（TNFα）和SCCⅡ/刀豆球蛋白A（ConA）诱导5个部位淋巴细胞的增殖反应，同时测量继发炎症反应和免疫器官系数。结果 ig 0.03，0.3和3.0 mg·kg^-1·d^-1 SCCⅡ（d 14～22），明显减轻患鼠继发炎症，抑制针对SCCⅡ的皮肤迟发型超敏反应和PM_Φ，滑膜细胞超常分泌IL-1和TNFα，促进体重和免疫器官系数恢复，提升低下的淋巴细胞ConA反应，但不能降低血清抗CⅡ抗体水平，5个部位的淋巴细胞对SCCⅡ体外刺激也几无反应性。结论 SCCⅡ通过T细胞免疫耐受途径对大鼠CIA产生治疗作用。
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  论著

  MCI-154对心肌肥厚大鼠离体心脏的正性变力作用及其机制

  陈还珍;崔香丽;郭文玲;赵画晨;赵录英;吕吉元;吴博威

  2004, 18(5): 338-343.

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  目的 探讨钙增敏剂MCI-154〔6-［4-（4-吡啶氨基）苯基］-4，5-二氢-3（2H）哒嗪酮〕对心肌肥厚心脏与对正常心脏的作用是否不同及有关的机制。方法 利用离体心脏灌流技术观察MCI-154对心肌肥厚大鼠心功能的影响；应用离子影像学分析系统同步测定心肌细胞钙浓度瞬变和细胞长度。结果 ① MCI-154 100～400 μmol·L^-1范围内浓度依赖性地提高了心肌肥厚大鼠心功能的各项指标。在400 μmol·L^-1时，左室主动收缩压（左室收缩峰压与左室舒张末压之差）及左室压最大上升速率（+dp/dt_max）与对照值相比显著增加，左室压最大下降速率（－dp/dt_max）有增高趋势，但无统计学意义；② MCI-154 10～100 μmol·L^-1在钙瞬变无明显改变情况下，呈浓度依赖性增加肥厚心肌细胞的缩短程度和钙敏感性; ③ MCI-154对肥厚心肌细胞钙瞬变的50%和90%恢复时间影响不大。结论 在心肌肥厚大鼠心脏上，和在正常大鼠心脏上一样，MCI-154主要通过钙增敏作用发挥其正性变力作用。
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  论著

  大鼠硬膜外和静脉注射［¹²⁵I］虎纹毒素-1后的药代动力学

  戴舒佳;廖 智;刘秀文;梁宋平;汤仲明

  2004, 18(5): 344-351.

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  目的 比较大鼠硬膜外注射或iv ［¹²⁵I］虎纹毒素-1(［¹²⁵I］HWTX-1)后的药代动力学和组织分布。方法 用Iodogen法标记HWTX-1。大鼠经硬膜外腔插管或尾静脉注射给药。反相高效液相色谱法在线检测体液中［¹²⁵I］HWTX-1浓度; γ-计数仪测定组织放射性。结果 硬膜-脊椎样品放射性为注射放射性的(22±8)%，表明硬膜外注射成功。两给药途径的药时曲线不同: 硬膜外给药存在吸收相, 10 min达峰; c_max和AUC随剂量递增; 大鼠硬膜外和iv后, ［¹²⁵I］降解产物的浓度分别为(2.1±1.1)和(6.8±2.5)μg·L^-1(P<0.01); 末端t_1/2分别为2.5～2.8 h和2.3 h; Cl_S为0.74～1.18 L·h^-1·kg^-1。硬膜外给予［¹²⁵I］HWTX-1的生物利用度>82%。两给药途径的分布不同: iv后10 min, 大多数组织药物暴露水平高于硬膜外给药（P<0.05）。放射性主要经尿排泄。结论 两种注射途径的放射性在不同组织中的生物分布及药物降解等差异支持了HWTX-1经硬膜外注射用作镇痛药。
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  论著

  神经肌肉接头前阻断剂川楝素抑制大鼠大脑皮层突触体谷氨酸释放

  许彤辉;施玉樑;任小梅;周建营

  2004, 18(5): 321-326.

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  目的 阐释川楝素的作用机制，为了解递质解释的基本过程提供线索。方法 以大鼠大脑皮层匀浆经密度梯度离心分离获得的突触体作为研究标本，分别施加50 mmol·L^-1 KCl，1.5 μmol·L^-1卡西霉素或7.5 mmol·L^-1 4-氨基吡啶触发谷氨酸(Glu)释放。通过检测由Glu氧化脱氢反应与NAD＋生成的NADH荧光变化测定Glu释放量。结果 川楝素浓度、时间依赖地显著抑制由KCl诱发的Glu释放，并主要抑制钙依赖性释放；由卡西霉素直接提升胞内钙离子浓度而诱发的Glu释放也被川楝素明显抑制。结论 川楝素抑制中枢突触Glu释放，该效应与其导致的递质释放机制中钙离子敏感性降低有关。
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  论著

  羟丁酸钠对皮质神经元缺氧复氧损伤的保护作用

  张 晶;李 梅;谷淑玲;郭继东;戴体俊

  2004, 18(5): 327-332.

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  目的 研究羟丁酸钠（GHB）对缺氧复氧脑损伤的保护机制。方法 用原代培养大鼠皮层神经元建立缺氧复氧损伤模型，缺氧2 h复氧6 h ；缺氧前30 min在培养基内加入GHB(5, 20, 80 mmol·L^-1)，观察神经元的形态学变化，检测培养基中乳酸脱氢酶漏出率及细胞中丙二醛（MDA）含量、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活力。结果 缺氧复氧降低神经元生存率，增加乳酸脱氢酶(LDH)漏出及MDA含量，而导致SOD及GSH-Px活力下降。GHB 20, 80 mmol·L^-1预处理能显著提高缺氧复氧神经元的生存率，减少LDH的漏出及MDA的生成，升高SOD和GSH-Px的活力。结论 GHB对缺氧复氧引起的神经元损伤的保护作用与它保护抗氧化酶的作用有关。
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  论著

  双苯氟嗪对局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用

  梅和珊;苏素文;李军霞;李海芳;王永利

  2004, 18(5): 333-337.

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  目的 评价双苯氟嗪（Dip）和氟桂利嗪(Flu)在大鼠局灶性脑缺血再灌注模型中的神经保护作用。方法 将内皮素-1（ET-1）灌注到大脑中动脉附近制备大鼠局灶性脑缺血再灌注模型，并于灌注ET-1后30 min 和4.5 h腹腔注射溶剂、Dip 10, 20和40 mg·kg^-1和Flu 20 mg·kg^-1，采用氢清除法监测灌注ET-1前、后纹状体血流变化，并对缺血后24 h脑梗塞面积、血清中超氧化物歧化酶（SOD）活性和丙二醛（MDA）含量的变化进行了测定。结果 Dip 20和40 mg·kg^-1于灌注ET-1后70和100 min明显改善缺血侧纹状体血流量下降；Flu 20 mg·kg^-1的作用较弱，仅于灌注ET-1后100 min明显改善缺血侧纹状体血流量；Dip可以剂量依赖性的降低脑梗塞面积（r=0.9797, P<0.01），同剂量Flu可产生相似的作用；各剂量组Dip和Flu均可增加血清中SOD活性、降低MDA含量。结论 Dip和Flu对脑缺血再灌注损伤有明显的保护作用，Dip改善脑血流的作用略强于Flu，其保护作用的机制与改善脑血流和抗氧化作用有关。