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• 2003年, 第17卷, 第5期
  刊出日期：2003-10-25

    

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  论著
  

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  论著

  内皮抑制素与巴马司他合用提高抗血管新生和抗肿瘤功效

  欣 坚;马小超;邓 辉;张 婷;屠曾宏

  2003, 17(5): 384-388.

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  目的 研究内皮抑制素与巴马司他合用的抗血管新生和抗肿瘤效果。方法 血管样管腔形成实验用来测定体外血管新生程度。通过测定血红蛋白含量检测体内血管新生程度。小鼠接种Lewis肺癌细胞，治疗12 d后测量肿瘤重量。结果 内皮抑制素在体外抑制了管腔形成数(抑制率33.5%)，在体内减少了血红蛋白含量(抑制率38.8%)；然而在这两个实验中，内皮抑制素与巴马司他合用与单用内皮抑制素相比均显著提高了抑制率(P<0.05)。接受内皮抑制素的小鼠肿瘤重量减少了46.3%；而接受共同治疗的小鼠肿瘤重量减少了65.7%。结论内皮抑制素与巴马司他合用提高了抗血管新生和抗肿瘤功效。
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  甾体5α-还原酶抑制剂LTZ-8和类似物的筛选及其抗前列腺增生作用

  欣 坚;田伟生;孙云阳;屠曾宏

  2003, 17(5): 395-400.

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  目的 为筛选新的不同结构的甾体5α-还原酶抑制剂LTZ-8等抗前列腺增生药物(在C-3, C-4, C-17具有不同基团的睾酮衍生物)。方法 同位素筛选法检测LTZ-8对体外5α-还原酶的抑制能力。体内动物模型选用去势大鼠（注射丙酸睾酮刺激前列腺重新生长），连续灌胃LTZ-8（3, 10 及 30 mg·kg^-1，每日1次）30 d，检测前列腺组织绝对重量和相对重量，并对前列腺上皮进行组织形态学分析。结果 LTZ-1, LTZ-5, LTZ-6和LTZ-8均有抑制5α-还原酶的作用，其中LTZ-8的作用最强〔K_i＝(21.0±2.2)nmol·L^-1〕。大鼠口服30 mg·kg^-1 LTZ-8，前列腺湿重和干重分别为对照组的82%和86%（P<0.05）。前列腺上皮细胞高度和腺腔面积呈剂量依赖性下降。结论 LTZ-8具有抑制5α还原酶的活性，并能抑制去势大鼠注射丙酸睾酮引起的前列腺增生。
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  人的基因工程氨酰基脯氨酸二肽酶的多效酶活性

  王青定;池木根;李 前;孙曼霁

  2003, 17(5): 380-383.

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  目的 研究人氨酰基脯氨酸二肽酶除催化水解C端为脯氨酸残基的二肽外，是否还有G类有机磷化合物水解酶（G酶）活性。方法 用基因工程技术克隆及表达人的重组氨酰基脯氨酸二肽酶。氨酰基脯氨酸二肽酶及G酶活性用常规方法测定。结果 COS-7细胞表达的人氨酰基脯氨酸二肽酶催化有机磷化合物梭曼的水解，也水解二肽化合物Gly-Pro。两种活性比未转染的COS-7细胞高2倍。比较转染了带有氨酰基脯氨酸二肽酶基因的重组载体的COS-7细胞和对照组细胞中的两种酶活性，可以看到有平行的升高趋势及恒定的酶活性比值。结论 G酶和氨酰基脯氨酸二肽酶为同一个酶，或至少属于同工酶。
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  内皮抑制素通过抑制基质金属蛋白酶-2而抑制血管新生

  欣 坚;马小超;邓 辉;张 婷;屠曾宏

  2003, 17(5): 389-394.

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  目的 研究内皮抑制素抑制血管新生作用的机制。方法 用碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）处理体外原代培养人脐静脉内皮细胞；用三维胶原模型研究bFGF诱导的血管新生作用；用明胶电泳和蛋白印迹法研究分泌于培养基中的基质金属蛋白酶的活性和含量；RT-PCR法研究基质金属蛋白酶的mRNA水平。结果 内皮抑制素显著抑制bFGF诱导的内皮细胞血管新生能力；抑制内皮细胞分泌的基质金属蛋白酶-2的表达及其mRNA的水平。结论 内皮抑制素通过抑制基质金属蛋白酶-2的表达而抑制血管新生。
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  多沙唑嗪及其手性对映体对离体兔血管α₁受体的拮抗特性

  牛长群;赵 丁;贾湘曼;任雷鸣

  2003, 17(5): 354-359.

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  目的 分析α₁肾上腺素受体阻断药多沙唑嗪手性对映体对兔胸主动脉和颈总动脉的选择性作用，以探讨作为良性前列腺增生症治疗药物的可能性。方法 测定去甲肾上腺素（NE）诱发兔离体胸主动脉和颈总动脉收缩反应，并采用Schild作图法计算rac-多沙唑嗪、R-多沙唑嗪和S-多沙唑嗪的pA₂值。结果 在兔胸主动脉和颈总动脉，0.03, 0.1和0.3 μmol ·L^-1的rac-多沙唑嗪、R-多沙唑嗪和S-多沙唑嗪均使NE诱发的血管收缩反应量效曲线平行右移，E_max不变；由Schild作图法计算得到的多沙唑嗪及其手性对映体的斜率值，经统计学分析符合竞争性拮抗。3种拮抗剂pA₂值的强度顺序为：R-多沙唑嗪>rac-多沙唑嗪>S-多沙唑嗪。结论 与多沙唑嗪及其手性对映体对人前列腺组织作用的报道结果不同，S-多沙唑嗪对兔胸主动脉和颈总动脉α₁肾上腺素受体拮抗作用的选择性显著低于rac-多沙唑嗪和R-多沙唑嗪。
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  蜕皮甾酮体外抑制β-淀粉样蛋白的纤维形成及神经毒性

  杨素芬;杨正钦;吴 芹;陆远富;周岐新;黄燮南;孙安盛;石京山

  2003, 17(5): 375-379.

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  目的 处于聚集及纤维丝状态的β-淀粉样蛋白片段1 －42 (Aβ_1－42) 具有神经毒作用，可导致阿尔茨海默病（AD）。本文观察蜕皮甾酮体外对Aβ_1－42的聚集、纤维丝形成及其神经元毒性的影响，旨在为蜕皮甾酮防治AD提供依据。方法 透射电镜观察蜕皮甾酮及维生素E（VitE）对试管内Aβ_1－42 聚集和纤维丝形成的影响; MTT法及乳酸脱氢酶（LDH）活性法检测培养的胚胎大鼠大脑皮层神经元存活率及神经元受损情况。结果 ① 100 μmol·L^-1 Aβ_1－42分别与磷酸盐缓冲液（PBS）、100 μmol·L^-1蜕皮甾酮和100 μmol·L^-1 VitE孵育3 d时，各组均无纤维丝形成；孵育7 d时，各组均见纤维丝形成，但蜕皮甾酮和VitE组的纤维丝形成较PBS组明显减少，尤以蜕皮甾酮组更明显。20 μmol·L^-1的蜕皮甾酮和20 μmol·L^-1 VitE对Aβ_1－42的聚集及纤维丝形成无明显影响。② 100 μmol·L^-1的Aβ_1－42作用24 h，神经元存活率明显下降。蜕皮甾酮或VitE 10～100 μmol·L^-1预处理30 min，再与100 μmol·L^-1的Aβ_1－42作用24 h，神经元的 存活率呈剂量依赖性增加，LDH活性呈剂量依赖性降低。结论 离体条件下，蜕皮甾酮可直接抑制Aβ_1－42的聚集及纤维丝形成，减轻Aβ_1－42对神经元的毒性，提高神经元的存活率。
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  降钙素基因相关肽对糖尿病大鼠血管平滑肌细胞增殖的影响

  牟艳玲;金万宝;蔡际群;关福兰

  2003, 17(5): 345-349.

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  目的 研究降钙素基因相关肽(CGRP）对体外培养的糖尿病大鼠血管平滑肌细胞（VSMC）增殖的影响。方法 用酶标仪和流式细胞仪检测不同浓度CGRP(1, 10, 100 nmol·L^-1)对糖尿病大鼠VSMC的增殖的影响。结果 CGRP呈浓度和时间依赖性的抑制糖尿病大鼠VSMC增殖，格列本脲（1 μmol·L^-1)部分阻断CGRP（10 nmol·L^-1）对培养的糖尿病组VSMC的抗增殖作用，使其对VSMC的抑制率由(49.3±1.2)%减至(35.6±1.1)%，吡那地尔（1 μmol·L^-1）可增强其抗增殖作用,使其对VSMC的抑制率由(49.3±1.2)%增至(58.3±3.9)%。CGRP（10 nmol·L^-1）可使停留于G₀/G₁细胞增多，进入S期和G₂/M期的细胞数目减少，吡那地尔（1 μmol·L^-1）能增强其作用。结论 CGRP对糖尿病大鼠VSMC具有显著的抗增殖作用，使处于G₀/G₁期细胞增多，S和G₂/M期细胞减少。
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  山莨菪碱对乙酰胆碱诱导的猫离体动脉内皮依赖性舒张反应的影响

  王莉莉;路新强;汪 海;肖文彬

  2003, 17(5): 366-369.

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  目的 观察山莨菪碱对乙酰胆碱（ACh）诱导的内皮依赖性血管舒张反应的影响。方法 采用猫离体血管功能实验，观察山莨菪碱对ACh诱发的内皮依赖性血管舒张反应的影响。结果 在猫肠系膜动脉、肾动脉和股动脉，山莨菪碱0.01～1.0 nmol·L^-1能够浓度依赖地抑制ACh诱导的内皮依赖的血管舒张反应。山莨菪碱抑制10 μmol·L^-1 ACh所诱导血管舒张的IC₅₀分别为0.236, 0.729和0.508 nmol·L^-1，山莨菪碱的拮抗作用符合非竞争性拮抗模式。此外, 10 nmol·L^-1山莨菪碱能有效拮抗ACh诱导的冠状动脉内皮依赖性舒张反应。结论 山莨菪碱能强效拮抗ACh诱发的内皮依赖性血管舒张反应，这种效应具有组织特异性的特点。
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  乌拉坦对大鼠胰岛素水平的影响

  张 淼;赵 丁;王旻艳;任雷鸣

  2003, 17(5): 370-374.

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  目的 观察麻醉剂量的乌拉坦对空腹大鼠、葡萄糖负荷大鼠和肾上腺素诱发高血糖大鼠血浆胰岛素水平的影响。方法 采用放射免疫测定法测定血浆胰岛素活性。结果 麻醉剂量的乌拉坦(1.5 g·kg^-1，sc, ip各半)给药后20 min显著升高空腹大鼠及葡萄糖负荷大鼠血浆胰岛素水平，给药后50 min血浆胰岛素水平分别从(11±4)及(11±4)mU·L^-1升至(25±11)及(47±6)mU·L^-1；相同剂量的乌拉坦给药后140 min使肾上腺素诱发的高血糖大鼠血浆胰岛素水平从(10±3)升至(51±18)mU·L^-1。与血浆胰岛素水平的变化相比，乌拉坦给药后50 min显著升高空腹大鼠和葡萄糖负荷大鼠的血糖水平，但对肾上腺素诱发的高血糖大鼠的血糖水平无明显影响。结论 乌拉坦显著升高空腹大鼠、葡萄糖负荷大鼠及肾上腺素诱发的高血糖大鼠血浆胰岛素水平。乌拉坦促进胰岛素分泌的机制包括高血糖依赖性促分泌和非血糖依赖性促分泌两种。
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  总丹酚酸对过氧化氢诱导内皮细胞损伤的抑制作用

  任德成;杜冠华;张均田

  2003, 17(5): 333-337.

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  目的 研究总丹酚酸对过氧化氢(H₂O₂)诱导血管内皮细胞损伤的影响。方法 培养的人脐静脉内皮细胞，用MTT法测定内皮细胞的存活率。用碘化丙啶(PI)染色和TUNEL法测定H₂O₂诱导内皮细胞的凋亡作用。用荧光法测定半胱天冬酶(caspase)-3的活性。用Fura-2/AM测定内皮细胞内游离钙离子浓度(［Ca²⁺］_i)。结果 100 μmol·L^-1 H₂O₂可使内皮细胞的存活率下降40.2%，提前1 h给予总丹酚酸10 和100 mg·L^-1使存活率分别增加8.4%和28.6%。100 μmol·L^-1 H₂O₂还可引起内皮细胞的凋亡，PI染色的结果显示，H₂O₂处理内皮细胞18 h后，凋亡率从(7.1%±0.7)%升至(38.1±4.0)%。总丹酚酸100 mg·L^-1提前处理内皮细胞1 h，可使内皮细胞凋亡率降至(13.6±0.8)%。TUNEL方法检测结果显示，H₂O₂处理内皮细胞后，TUNEL染色阳性的细胞从(3.0±0.8)%升至(30.5±2.9)%，总丹酚酸100 mg·L^-1可使TUNEL阳性细胞率降至(19.0±3.7)%。此外，H₂O₂处理细胞后，内皮细胞半胱天冬酶-3的活性增加76%, ［Ca²⁺］_i升高101%，而总丹酚酸可以抑制H₂O₂引起的半胱天冬酶-3活性的增加和［Ca²⁺］_i升高。结论 总丹酚酸对H₂O₂引起的内皮细胞损伤具有明显的抑制作用。
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  N-甲基小檗胺对人心房肌细胞瞬时外向钾电流和延迟整流钾电流的作用

  韩冬云;李金鸣;杨雪鹰;聂宏光;宋志国;韩 松

  2003, 17(5): 350-353.

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  目的 动物实验表明N-甲基小檗胺(NMB)通过抑制豚鼠心室肌细胞ATP敏感性钾电流和钙电流来发挥抗心律失常和抗心肌缺血作用，故进一步研究NMB对人心肌细胞电流的作用。方法 膜片钳制技术全细胞记录模式研究NMB对人心房肌细胞瞬时外向钾电流（I_to）和延迟整流钾电流（I_K）的作用。结果 指令电位为＋60 mV时，NMB 0.1，1，10 μmol·L^-1分别使I_to幅值下降(16±4)%, (25±4)%和(49±3)%，使I_K幅值下降(42±6)%, (47±7)%和(65±3)%。结论 NMB对人心房肌细胞I_to和I_K均有抑制作用。
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  普罗帕酮和普鲁卡因胺抗犬缺血性快速室性心律失常的对比研究

  郭治彬;李 青;曹宏宇;徐 智

  2003, 17(5): 360-365.

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  目的 观察普罗帕酮对犬在体心脏缺血性快速室性心律失常的心电生理影响并与普鲁卡因胺对比，以探讨其抗缺血性快速室性心律失常的效果及作用机制。方法 用冠状动脉左前降支结扎并部分再灌注法造成犬急性前壁心肌梗死，5～8 d 后，辅以心室程控电刺激（PES）技术及冠状动脉内恒定微量直流电刺激技术，并诱发与终止持续性室性心动过速和心室纤颤，制备成犬急性心肌缺血再灌注后可控性快速室性心律失常的在体心脏心电模型，心电图对比观察普罗帕酮及普鲁卡因胺的抗心律失常作用。结果 普罗帕酮及普鲁卡因胺均能显著地延长心肌梗死犬的心电图QTc间期(P<0.01)及正常和缺血心肌的有效不应期(P<0.01)，降低缺血心肌和左室心肌的有效不应期离散度（P<0.01），提高正常心肌和缺血心肌的舒张期兴奋阈值（P<0.01），抑制PES诱发的持续性室性心动过速和心室纤颤（P<0.01），并能预防犬急性心肌梗死后再次缺血所致的自发性室性心动过速和心室纤颤（P<0.05）。结论 ①该犬在体心脏心电药理学实验模型具有较好的重复性、可靠性及临床相关性，是一种有价值的心电药理学实验研究模型。②普罗帕酮及普鲁卡因胺均具有抗缺血性快速室性心律失常的心电生理作用, 是有效的抗颤药物，两药效果相似。
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  人脐带内皮细胞受到血流剪切应力刺激后表达凋亡蛋白X连锁抑制物

  金 鑫;舒 强;凌光烈;王怀良

  2003, 17(5): 328-332.

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  目的 生理水平的血流剪切应力有抑制内皮细胞凋亡等作用, 进而发挥抗动脉粥样硬化作用，本研究的目的是阐明血流剪切应力抑制血管内皮细胞凋亡的分子机制。方法 人脐静脉内皮细胞培养于DMEM培养液, 当细胞融合时将细胞暴露于20 dyne·cm^-2的剪切应力，分别用免疫印迹杂交及实时聚合酶链反应法检测凋亡蛋白X连锁抑制物(X-linked inhibitor of apoptosis protein, XIAP） mRNA 及蛋白的表达。结果 20 dyne·cm^-2的剪切应力刺激1～4 h，可诱导内皮细胞产生XIAP mRNA，4 h时表达最多。20 dyne·cm^-2剪切应力刺激6, 12和24 h，XIAP蛋白表达明显增加。结论 生理水平的剪切应力明显诱导内皮细胞XIAP mRNA和蛋白的表达，这可能是剪切应力抑制内皮细胞凋亡，发挥抗动脉粥样硬化作用的机制之一。
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  卵巢切除大鼠降钙素基因相关肽、乙酰胆碱和去甲肾上腺素血管效应的变化

  王 望;王 宪

  2003, 17(5): 338-344.

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  目的 研究雌性大鼠卵巢切除和雌激素替代治疗4个月后，血管活性物质对离体动脉作用的改变。方法 采用双侧卵巢切除的雌性大鼠, 分为假手术组、去卵巢组(8周龄切除双侧卵巢)和雌激素替代组(苯甲雌二醇40 μg, sc,每日1次，卵巢切除后14 d开始给药至切除后4个月)。于给药结束时取升主动脉、胸主动脉及尾动脉，进行离体血管功能实验，观察对降钙素基因相关肽(CGRP)、乙酰胆碱(ACh)及去甲肾上腺素(NE)的反应。结果 卵巢切除4个月使CGRP引起的大鼠升主动脉舒张最大效应明显降低，而对胸主动脉无影响；同时ACh对胸主动脉的舒张效应曲线明显右移，而对升主动脉无影响。雌激素替代治疗使上述变化反转。去卵巢组的各类动脉对NE 的反应性无变化，而雌激素替代组的升主动脉和胸主动脉对NE引起的最大收缩效应明显降低。在尾动脉，去卵巢组和雌激素替代组的CGRP和NE反应性均无改变。结论 内源性雌激素可以通过多种途径调节血管反应性，发挥其心血管保护作用。本研究进一步提示对绝经期妇女进行激素替代治疗的重要性。
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  曲霉菌素诱导人胚肾细胞毒性机制

  殷 武;周晓明;蔡宝昌

  2003, 17(5): 321-327.

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  目的 研究曲霉菌素诱导人胚肾细胞毒性作用机制。方法 结晶甲紫法用于细胞存活率研究。琼脂糖凝胶及Burton法研究细胞核DNA断裂片段。以水解特异性底物Ac-DEVD-AMC活性为研究指标，测定胞浆半胱天冬酶(caspase)-3类蛋白酶活性。采用蛋白质印迹法检测细胞半胱天冬酶-3蛋白表达。采用荧光标记探针、流式细胞仪技术研究细胞核DNA核型及细胞活性氧的产生。结果 曲霉菌素浓度依赖性地诱导人胚肾细胞凋亡，最大效应浓度为1.0 mg·L^-1。BAF, 半胱天冬酶-3蛋白抑制剂和N-乙酰半胱氨酸(活性氧抑制剂)能显著性抑制曲霉菌素诱导人
  胚肾细胞凋亡作用。结论 半胱天冬酶类及活性氧调节曲霉菌素诱导的人胚肾细胞凋亡。