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• 2002年, 第16卷, 第1期
  刊出日期：2002-02-25

    

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  论著
  

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  论著

  硫酸铝在体外对大鼠胚胎组织谷胱甘肽含量和卵黄囊细胞膜流动性的影响

  张本忠;高小玲;屈卫东;吴德生

  2002, 16(1): 75-78.

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  目的 为探讨铝的发育毒性及机理。方法孕9.5 d大鼠胚胎于体外培养系统中给予不同剂量的硫酸铝, 培养48 h后, 观察胚胎生长发育和器官形态分化状况；应用二硫代双硝基苯甲酸(DTNB)直接法测定胚胎组织谷胱甘肽（GSH）含量；以1，6-二苯己三烯为荧光探剂，用荧光偏振技术测定卵黄囊细胞膜脂质流动性。结果 当培养液中铝浓度为1.2 mg·L^-1时, 胚胎生长发育和分化明显被抑制; 3.0 mg·L^-1时, 畸形胚胎发生率明显升高, 主要有神经管闭合不全, 脑发育不良和体翻转不全; 6.0 mg·L^-1时, 胚胎组织GSH含量和卵黄囊细胞膜脂质流动性显著降低。上述效应均呈现出一定的剂量-效应(反应)关系。结论 铝有潜在的致畸性和胚胎毒性, 胚胎组织GSH含量和卵黄囊细胞膜流动性降低可能在铝致胚胎发育毒性中起重要作用。
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  顺铂和依托泊苷下调肺癌细胞端粒酶量及端粒酶逆转录酶的表达

  王孝养;张珍祥

  2002, 16(1): 41-46.

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  目的 观察肺癌化疗的一线药物顺铂（DDP）和依托泊苷（VP16）对肺癌细胞端粒酶量和端粒酶逆转录酶基因表达和蛋白质表达的影响，从而进一步探讨这些药物在肺癌治疗中的作用机理。方法 用不同浓度的化疗药物处理肺腺癌A549细胞，用噻唑蓝(MTT)和流式细胞术观察化疗药物（DDP和VP16）对肺癌细胞的生长抑制和细胞凋亡情况，分别用端粒重复扩增(TRAP)法、逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法和Western印迹杂交检测处理后端粒酶量，以及其催化亚基端粒酶逆转录酶（hTERT）基因和蛋白质的变化。结果 DDP和VP16明显抑制肺癌细胞生长，并诱导细胞凋亡，有剂量和时间依赖性. DDP和VP16明显抑制端粒酶量和hTERT基因及蛋白表达，尤其以高剂量（VP16 200 mg·L^-1，DDP 50 mg·L^-1）和低剂量（VP16 20 mg·L^-1，DDP 5 mg·L^-1）作用的d 5更为明显。 结论 VP16和DDP可以抑制肺癌细胞端粒酶量，这种作用可能是通过抑制端粒酶的催化亚基hTERT的表达来实现的。端粒酶量测定可能有助于作为判断肺癌化疗时VP16和DDP疗效的观察指标。
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  维生素A和维生素E对梭曼染毒大鼠自由基损伤的预防作用

  冯安吉;海春旭;蒋 宁;李文丽;袁晓亮;杨会宣

  2002, 16(1): 53-55.

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  目的 探讨梭曼染毒自由基损伤及维生素A(V_A)和维生素E(V_E)对该损伤的保护作用。方法 实验设对照组，梭曼染毒模型组及V_A和V_E实验组。在梭曼染毒前，对照组和梭曼染毒模型组ig处理过的菜子油(1 mL·kg^-1·d^-1)，V_A及V_E实验组分别按V_A 2 mg·kg^-1和V_E 2.5 mg·kg^-1的剂量ig，共9 d。d 10除对照组外，其余大鼠均用梭曼腹部sc(63 μg·kg^-1)，中毒2 h后宰杀取血和肝脏组织，观察大鼠血清和肝组织中相关指标的变化。结果 结果显示，染毒模型组AChE严重下降，血清和肝组织中MDA含量明显升高，血清和肝组织中SOD活性下降，全血和肝组织中GSH-Px活性呈显著下降趋势。V_A和V_E实验组血清MDA含量下降，在血清和肝组织中SOD及全血和肝组织中GSH-Px活性均上升。结论 梭曼染毒引起AChE活性严重下降，同时伴有严重的自由基损伤，染毒前大鼠用V_A和V_E ig处理，能够保护AChE活性，同时作为抗氧化剂的V_A和V_E能保护梭曼染毒所致的自由基损伤。
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  缓释型顺铂瘤内治疗大鼠C6胶质瘤的药代动力学

  关 良;张 纪

  2002, 16(1): 66-69.

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  目的 观察C6胶质瘤大鼠瘤内给予顺铂缓释剂，ip顺铂后，顺铂在瘤内、脑组织、血及肾中的分布。方法 瘤内给予1 mg·m^-2顺铂缓释剂，ip 50 mg·m^-2顺铂后，然后在不同时间取样，用原子吸收分光光度法测量顺铂含量。结果 瘤内顺铂浓度瘤内用药比全身用药平均高2～50倍，血 及肾中的顺铂浓度瘤内用药仅为全身用药的1.6%～10%和0.45%～14%。结论 瘤内用顺铂缓释剂可明显提高局部药物浓度，降低血，肾中顺铂分布，减轻全身毒副作用，从而增强化疗效果。
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  异丙肾上腺素致大鼠心肌肥厚时心肌细胞核Ca²⁺转运

  王培勇;刘 健;许蜀闽;唐朝枢

  2002, 16(1): 25-30.

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  目的 观察异丙肾上腺素(Iso)致大鼠心肌肥厚模型心肌细胞核⁴⁵Ca²⁺摄取、钙释放通道肌醇1,4,5-三磷酸(IP₃)受体(IP₃R)和ryanodine受体(RyR)的动力学变化，以探讨细胞核Ca²⁺的转运是否参与心肌肥厚发生。方法 Iso(sc 20、10和5 mg·kg^-1剂量递减3 d，3 mg·kg^-1维持7 d)制备大鼠心肌肥厚模型，用差速离心和蔗糖密度梯度离心提纯心肌细胞核，用⁴⁵Ca²⁺同位素法测定细胞核钙摄取，用［³H］标记配体分析心肌细胞核IP₃R和RyR的动力学特点。结果 与对照组相比，Iso可导致大鼠心肌显著肥大，伴有显著心肌纤维化；心肌细胞核膜IP₃R与其配体的最大结合容量(B_max)减少23.4%(P<0.05)，解离常数(K_d)无明显变化(P>0.05)；细胞核RyR的B_max增加59.9%(P<0.01)，K_d无明显变化(P>0.05)；⁴⁵Ca²⁺摄取显著低于对照组(P<0.01)，最大摄取与对照组相比降低62%(P<0.01)，达半数最大摄取时［Ca²⁺］无显著变化。结论 Iso导致大鼠心肌肥厚纤维化发生过程中，心肌细胞核⁴⁵Ca²⁺摄取能力降低，核上RyR数目上调，而IP₃R数目下调，受体亲和力无变化，提示心肌细胞核钙调节系统参与心肌肥厚的发生过程。
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  高三尖杉酯碱对HL-60细胞端粒酶量的抑制效应

  谢万灼;林茂芳

  2002, 16(1): 31-36.

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  目的 研究高三尖杉酯碱(HHT)对HL-60细胞端粒酶活性的影响及诱导凋亡作用。方法 采用端粒重复序列扩增法(TRAP)酶联免疫吸附试验(ELISA）检测了HL-60细胞的端粒酶量变化，用细胞形态学观察, DNA琼脂糖凝胶电泳, 流式细胞术检测和DNA片段原位末端标记(TUNEL)法检测了细胞凋亡现象。结果 5～500 μg·L^-1 HHT处理HL-60细胞0～48 h，HL-60细胞端粒酶量呈剂量依赖性和时间依赖性下降。同时，HL-60细胞发生了凋亡。结论 HHT有降低HL-60细胞的端粒酶量, 诱导细胞凋亡作用。
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  四硫化四砷对急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4的凋亡作用

  郝红缨;滕智平;陆道培

  2002, 16(1): 37-40.

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  目的 研究四硫化四砷对NB4细胞的促凋亡作用及这一过程中早幼粒细胞白血病-维甲酸受体α(PML-RARα) 融合基因及其表达产物的变化。方法 通过细胞形态学观察, 流式细胞仪检测及DNA电泳等方法观察四硫化四砷对NB4细胞的诱导凋亡作用，用荧光染色体原位杂交技术, 反转录PCR及Western印迹技术测定这一过程中PML-RARα融合基因及其表达产物的改变。结果 四硫化四砷在0.5～3 μmol·L^-1之间能诱导NB4细胞凋亡，在此过程中，PML-RARα融合基因无明显变化，但PML-RARα融合蛋白和野生型RARα蛋白的表达明显减少。结论 四硫化四砷能诱导NB4细胞凋亡，其作用靶点可能在PMLRARα融合蛋白和野生型RARα蛋白。
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  体外小鼠、豚鼠、犬及人血液对梭曼的解毒作用

  应翔宇;刘艳芹;钟玉绪;阮金秀

  2002, 16(1): 56-59.

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  目的 研究不同种属动物及人血液对梭曼的解毒能力与血液中几种梭曼解毒酶活性的关系。方法 测定血液中梭曼残留浓度及解毒酶活性。结果 小鼠、豚鼠、犬、人血浆对梭曼的解毒能力要明显高于其自身红细胞的解毒能力，血浆对梭曼的解毒能力依小鼠、豚鼠、犬、人的顺序由高到低依次排列。啮齿类动物血液中羧酸酯酶(CaE)活性位点数目多且与梭曼结合快，因此在梭曼解毒中可发挥重要作用。犬、人血液中乙酰胆碱酯酶(AChE)在梭曼解毒中占据了重要的解毒地位，犬、人血液中CaE基本没有参与梭曼解毒。结论 血液解毒能力的种属差异与种属间解毒酶结合位点数量的多少及梭曼与酶的结合速率密切相关。
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  人肝CYP3A参与了山冈橐吾碱的代谢及其肝毒性代谢物的形成

  柳晓泉;林 鸽;王广基;钱之玉

  2002, 16(1): 15-20.

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  目的 在体外研究山冈橐吾碱在人肝微粒体内的代谢及参与其代谢的主要的CYP450酶，探讨其代谢致毒机理。方法 采用人肝微粒体研究山冈橐吾碱的主要代谢方式和代谢物。在体外运用CYP450酶的选择性抑制剂和cDNA表达的人肝CYP450酶，探讨其对山冈橐吾碱的代谢及肝毒性的吡咯代谢物形成的影响及参与山冈橐吾碱代谢的主要的CYP450酶。结果 山冈橐吾碱在人肝微粒体内的主要代谢物为肝毒性的吡咯代谢物：去氢倒千里光裂碱, 7-谷胱甘肽基-去氢倒千里光裂碱，7,9-二谷胱甘肽基去氢倒千里光裂碱和山冈囊吾酸。CYP450特异性抑制剂α-萘黄酮(抑制CYP1A2)、黄胺苯吡唑(抑制CYP2C)、奎尼丁(抑制CYP2D6)和二乙基二硫代氨基甲酸钠(抑制CYP2E1)对山冈橐吾碱的代谢无明显的影响。但CYP3A的特异性抑制剂酮康唑和三乙酰竹桃霉素可以显著地抑制山冈橐吾碱的代谢及其吡咯代谢物和结合型吡咯物的形成。此外，在cDNA表达的人肝CYP3A4的温孵液中，山冈橐吾碱被代谢成相应的吡咯代谢物，而山冈橐吾碱在cDNA表达的人肝CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP2E1温孵液中无代谢。结论 山冈橐吾碱在人肝微粒体内的主要代谢方式是形成肝毒性吡咯代谢物，CYP3A作为主要的CYP450酶参与了山冈橐吾碱的代谢及其肝毒性吡咯代谢物的形成。CYP3A在山冈橐吾碱所致的肝毒性中发挥了重要的作用。
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  人血清对氧磷酶的部分纯化及解毒效应

  宁江海;王玉霞;王青定;池木根;孙曼霁

  2002, 16(1): 60-65.

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  目的 寻求对氧磷酶（paraoxonase, EC 3.1.8.1）作为外源性抗毒剂对抗G类有机磷毒剂的可能性。方法 采用亲和凝胶柱层析进行了人血清对氧磷酶的部分纯化，测定了其对于不同底物的米氏常数(K_m)以及钙离子对于酶活性的影响，比较了不同种属的对氧磷酶活性，采用体外解毒，体内染毒的方法检测了对氧磷酶对于不同的底物的作用。结果 部分纯化的对氧磷酶对于梭曼和对氧磷均有较好的催化水解作用。以对氧磷为底物时，K_m值为0.22 mmol·L^-1，比活性为375 μmol·min^-1·g^-1蛋白；以梭曼为底物时，K_m值为0.60 mmol·L^-1，比活性为434 μmol·min^-1·g^-1蛋白。不同种属来源的血清对氧磷酶的活性差异较大，是造成不同种属动物对有机磷毒剂中毒敏感性差别的原因之一。部分纯化的对氧磷酶在含1 mmol·L^-1 CaCl₂的缓冲液中活性良好，加入乙二胺四乙酸(EDTA)后，无论以对氧磷或梭曼为底物，酶活性均受到明显抑制，表明人血清对氧磷酶是钙离子依赖性酶。EDTA的pI₅₀约为1.8 mmol·L^-1。人血清对氧磷酶能有效地水解对氧磷、梭曼、沙林、塔崩及敌敌畏，但对VX及乐果无效，表明其对P-F、P-CN及P-O键有选择性，对P-S键无作用。结论 对氧磷酶可作为G类毒剂的抗毒剂。
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  三氯生对大鼠脂肪代谢的影响

  唐 丽;孙秀发;张 军

  2002, 16(1): 70-74.

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  目的 探讨三氯生对大鼠脂肪代谢的影响。方法 给SD大鼠三氯生按50、150及250 mg·kg^-1剂量ig，每天1次，连续5周，测定血清、肝脏和脂肪组织甘油三酯（TG）含量及肝脏和脂肪组织脂肪酸合酶（FAS）活性，并进行肝脏组织切片染色检测脂肪颗粒含量。结果 三氯生可明显抑制肝脏和脂肪组织FAS活性，使脂肪合成受到影响，血清、肝脏、脂肪组织TG含量均减小。同时三氯生也可使大鼠的日平均进食量减少。结论 三氯生不仅可抑制细菌脂肪酸合成，而且对大鼠脂肪合成也起抑制作用。
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  维拉帕米对新斯的明或3,4-二氨基吡啶引起的大鼠膈肌持续性去极化的作用

  李立君;刘传缋

  2002, 16(1): 1-7.

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  目的 在经新斯的明或3,4-二氨基吡啶孵浴的大鼠膈肌标本上研究维拉帕米对终板电位的影响。方法 采用传统的微电极细胞内记录技术。结果 0.2～5.0 μmol·L^-1新斯的明或1.0～4.0 μmol·L^-1 3,4-二氨基吡啶(3,4-DAP)均可以使膈肌终板电位产生持续性去极化。在正常台氏液中, 维拉帕米1、5、10、20 μmol·L^-1对单个和串终板电位以及小终板电位没有明显作用，但是, 5～20 μmol·L^-1维拉帕米可以浓度依赖性方式抑制新斯的明或3,4-DAP引起的持续性去极化。结论 成年大鼠膈神经末梢存在的L-型Ca²⁺通道可以被新斯的明或3,4-DAP所引起的突触间隙乙酰胆碱蓄积所激活, 导致终板电位产生持续性去极化，而在正常生理状态下对突触传递不产生影响。
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  酪氨酸蛋白激酶抑制剂Tyrphostin AG114对重组人蛋白激酶CK2全酶的抑制作用

  刘新光;梁念慈

  2002, 16(1): 8-14.

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  目的 为了观察Tyrphostin AG114对重组人蛋白激酶CK2全酶的直接作用及其酶动力学机理。方法 利用基因工程克隆，表达和纯化获得重组人蛋白激酶CK2 α和β亚基，在体外等摩尔数混合构成有最大生物活性的重组CK2全酶，在不同条件下测定CK2的活性。CK2活性通过测定转移到CK2底物上的［γ-³²P］ATP或［γ-³²P］GTP的［³²P］放射活度来检测。结果 重组人CK2是一种Ca²⁺、cAMP和cGMP等第二信使非依赖性蛋白激酶，与天然CK2的性质一致。AG114对重组人CK2全酶具有很强的抑制作用，IC₅₀为20.8 μmol·L^-1，抑制强度介于已知CK2抑制剂5，6-二氯-1-β-呋喃糖苯并咪唑(DRB)和N-(2-氨乙基)-5-氯萘-1-硫胺(A3)之间。AG114对重组人CK2的动力学研究表明：它与GTP呈混合竞争性抑制作用, 与酪蛋白呈非竞争性抑制作用。结论 AG114不仅是酪氨酸蛋白激酶的抑制剂，而且是一种十分有效的蛋白激酶CK2的抑制剂。重组人蛋白激酶CK2可作为一种较为简便地筛选和开发有效的CK2抑制剂的分子靶点。
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  论著

  胎儿发育时期肾上腺的抗氧化功能

  汪 晖;彭仁琇;夏雪雁;乐 江;孔 锐

  2002, 16(1): 47-52.

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  目的 了解胎儿发育期间肾上腺的抗氧化功能及其特征。方法 差速离心法制备胎组织亚细胞组分，测定多种抗氧化酶活性，并进行相关性分析。结果 肾上腺细胞胞浆内谷胱甘肽S-转移酶(GST)α、π和μ亚型活性分别是肝细胞浆的0.5倍、4.4倍和8.3倍，胎肾上腺和肝脏胞浆πGST活性皆随胎龄递减(r=-0.579；r=-0.632)。微粒体和线粒体中也可检测到πGST和πGST。肾上腺中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶活性分别为肝脏的2.1倍、1.8倍和5.0倍，而过氧化氢酶活性则明显低于肝脏。电镜下显示，8月龄胎肾上腺细胞核周粗面内质网及游离核糖体明显增多，可见多个溶酶体，次级溶酶体和吞噬小体。结论 胎儿发育时期，肾上腺已具有较完善的抗氧化酶系统，其抗氧化能力不亚于肝脏。
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  氰戊菊酯对小鼠精子顶体反应影响及作用机理

  张习春;肖 杭;张 莉;王心如

  2002, 16(1): 21-24.

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  目的 观察氰戊菊酯对小鼠精子顶体反应的影响并探讨其作用机理。方法 采用顶体反应诱导试验结合细胞染毒，以考马斯亮蓝染色法判定精子顶体反应。结果 孕酮或A23187诱导的小鼠精子顶体反应，可被2 mmol·L^-1 EDTA和1.8 mmol·L^-1 Mn²⁺相应地完全抑制；50 μmol·L^-1氰戊菊酯则有明显抑制作用。实验还发现氰戊菊酯在精子获能前或后加入，对孕酮诱发顶体反应的抑制率不同，获能前抑制率低，二者存在显著性差异。结论 氰戊菊酯对小鼠精子顶体反应有抑制作用，对小鼠精子获能可能有一定的促进作用。